低分子肝素在复发性流产中怎么用？用多少？都是细节！

复发性流产（RSA），在我国指3次或3次以上的自然流产，但发生2次自然流产即需引起重视。系统评估RSA病因并针对性治疗是避免流产复发的关键。RSA病因复杂，其中免疫紊乱、血栓前状态是重要原因之一，因此很多患者需要抗凝的治疗。

低分子肝素（LMWH）作为传统抗凝药，主要用于深静脉栓塞（VTE）。近年来，LMWH在RSA防治中的作用越来越受到重视，在妇产生殖领域主要用于血栓前状态（PTS）、抗磷脂综合征（APS）和自身免疫疾病（AID）等因素引起的RSA。本文对低分子肝素在复发性流产中的应用与监测部分内容进行了总结。（仅作为个人学习交流，不作为诊疗依据）

一、LMWH的传统药理机制

LMWH是由普通肝素（UFH）通过酶或者化学方法裂解加工产生的分子量不同、长短不一的葡糖胺聚糖，平均分子量仅为普通肝素的1/3，为4000~5000。LMWH和UFH均可与AT-III结合抑制Xa因子，但是需要达到至少18个单糖的长度（分子质量至少为5000）才能抑制Ila因子。由于LMWH制剂中大部分肝素长度小于18个单糖，因此LMWH制剂抑制Ila因子的能力大大低于UFH，发生出血等副作用也明显减少。

LMWH对比UFH：生物利用率高，注射吸收好，半衰期长，无需实验室检测。抗Xa因子/抗lla因子比例是评估LMWH的特异性抑制Xa因子能力的指标，LMWH的该值越高，抑制其他凝血途径能力越弱，则出血风险越小。常用LMWH包括达肝素、依诺肝素和那屈肝素等，后续相继开发抗Xa因子/抗lla因子更低的第二代LMWH贝米肝素，以及特异抑制Xa因子的肝素衍生物磺达肝癸钠。

二、LMWH防治RSA的机制

目前LMWH主要用于血栓前状态（PTS）、抗磷脂综合征（APS）和自身免疫疾病（AID）等因素引起的RSA的防治。

LMWH防治PTS引起RSA的机制

• 先天性PTS与不良妊娠密切相关，可引起RSA、子痫前期和胎盘早剥等妊娠并发症。

• 先天性PTS导致机体高凝易形成血栓，导致胚胎缺血缺氧。

• LMWH通过抑制凝血通路中的凝血因子的活性，发挥了抗凝的作用，缓解了PTS的高凝状态。

• 临床研究表明：既往由先天性PTS引起的RSA患者，再次妊娠使用LMWH可以显著降低再次妊娠流产、早产以及宫内发育迟缓的发生率。

• 高同型半胱氨酸血症（HHcy）通过损伤内皮细胞，激活血小板，引起血栓形成。在使用LMWH的基础上，需要加用阿司匹林。

LMWH防治APS引起RSA的机制

• 针对APS引起的PTS，LMWH可以发挥传统的抗凝作用。

• 针对抗磷脂抗体对胎盘的炎症机制，LMWH可以发挥非抗凝的抗炎作用。

• 抗炎以及抗凝作用，既可防治胚胎早期流产，又可防治孕中晚期死胎。

• 临床研究证据确凿：LMWH治疗抗磷脂抗体阳性的RSA患者可明显提高活产率，降低不良妊娠风险；孕期是否联用阿司匹林存在争议，但效果均比单用阿司匹林好。

LMWH防治AID引起RSA的机制

• AID是指机体产生高滴度自身抗体和（或）自身反应性淋巴细胞攻击相应的自身正常细胞和组织，导致组织器官损伤和功能障碍的一类疾病。

• AID可导致妊娠并发症如流产、早产、子痫前期、羊水过少、胎儿生长受限等。

• 妊娠亦可加重AID的病情，部分AID患者需要经过风湿科医生的允许才可以备孕。

• RSA患者伴有自身抗体阳性也比较常见。

• AID的病理机制复杂，自身免疫亢进会引起局部组织或全身免疫炎症损伤，免疫复合物会导致血管内皮损伤，可导致动静脉血栓形成。

• 使用LMWH进行抗凝抗炎治疗，可以预防AID导致的血栓形成，改善妊娠结局。

三、LMWH在RSA中的用量用法

LMWH的用量为预防剂量和治疗剂量。

不同LMWH商品有不同的推荐用量，临床为了方便，以1支/天为预防剂量；以2支/天为治疗剂量。用法为皮下注射，一般由患者自行注射。

不同LMWH商品发挥抗凝作用的基团不同，使用过程中不可随意替换。

以下情况RSA患者推荐使用LMWH预防剂量：先天性PTS、低滴度抗磷脂抗体、自身抗体阳性以及初诊未查病因的RSA孕妇的经验治疗。

以下情况RSA患者推荐使用LMWH治疗剂量：近期有VTE发生或既往VTE病史、确诊APS、中高滴度抗磷脂抗体以及既往预防剂量治疗失败者。

在LMWH使用的基础上，还需根据病因联用相应的药物：无血管内皮损伤或自身免疫炎症反应因素的RSA孕妇，如先天性PTS（除遗传性HHCY外），可不联合使用阿司匹林；对于抗磷脂抗体阳性以及其他自身抗体阳性的RSA孕妇，则需要加用阿司匹林以及相关的风湿免疫科用药，如羟氯喹和糖皮质激素等。

LMWH的使用时机

• 孕前对RSA病因开始进行干预治疗效果更好。

• 对于有抗磷脂抗体以及自身抗体阳性患者，可先予低剂量阿司匹林（50～100mg/d）口服治疗，根据需要加用风湿免疫科用药，服药一至两个月。

• 复查RSA相关异常指标，部分患者的抗体滴度可降低或转阴。

• 根据异常指标复查结果（无需完全正常，部分患者服药后抗体滴度无明显改变），备孕当月月经干净后开始使用LMWH。

• 若备孕成功，妊娠试验阳性，则继续LMWH治疗；若备孕失败，月经期停用LMWH，月经干净后继续使用LMWH受孕。

LMWH的副作用

LMWH的副作用少见且比较轻，包括出血、过敏、肝功能损伤和注射位点的出血瘀斑等，一般不影响LMWH的继续使用。一旦发生出血过多，严重的过敏反应或肝素引起的血小板减少症（HIT），需及时停用LMWH。

LMWH的监测与用量调整

• 患者平时需要自我留意有无瘀斑、出血、过敏等副作用，定期复诊。

• 临床常见RSA孕妇由于注射位点比较固定局限，诉有注射部位的瘀斑或出血。

• 脐周至阴毛之间的区域，腹正中线及其周围都是安全的注射位点。

• 医生需要对孕妇进行宣教，指导孕妇正确地注射LMWH，避免因为注射操作产生的不良反应。

• 根据LMWH的不良反应和使用指征，每个月常规复查凝血功能、肝功能和RSA相关异常指标，孕期LMWH的用量需要根据异常指标的变动而进行相应调整。

• 对于确定全孕期使用治疗剂量的RSA患者可不再复查异常指标，如确诊APS；对于一次复查异常指标有改善的患者，不应马上减量或停药，单次的异常指标改善进行减停药仍有不良妊娠风险，应当再次复查指标稳定后酌情减量或停药。

• 大分子量的肝素在肝脏分解，低分子量的肝素通过肾脏清除。

• 使用LMWH出现肝功能损伤的患者，可予护肝药治疗，护肝治疗无效者，需改用分子量较低的LMWH，必要时减量或停药。

• 对于孕前评估为肾功能不全者，则需要选择分子量较大的LMWH制剂，避免出现LMWH的体内积聚，更易产生副作用。

• 孕期抗凝治疗期间出现出血情况比较常见。

• 出现阴道流血或绒毛膜血肿的患者，如有联用阿司匹林，可停用阿司匹林，或替换分子量更低的LMWH以及磺达肝癸钠，必要时减量。

• 调整用药后密切观察症状是否改善，对于止血或血肿缩小消除的患者，再进行评估是否用回原方案。

• 用LMWH的孕妇多是由于体内存在自身抗体异常等因素，这些因素除了会导致PTS，也会对胎盘造成损伤，容易造成妊娠晚期的胎盘功能不全而危害胎儿。

• 这类RSA孕妇除了需要使用LMWH，还需要适时终止妊娠，一般推荐在孕38~39周进行终止。

• 对于全孕期使用LMWH的孕妇，需要在终止妊娠前24～48h停止使用LMWH。

• 产褥期是否继续使用LMWH存在争议，我们在孕前和孕期无血栓发生的RSA患者的产褥期并未使用LMWH，目前尚未发现有血管栓塞事件。

• 对于孕前或孕期发生血栓的孕妇，无论是否RSA患者，分娩后常规使用LMWH抗凝6~12周。