无法控制的双腿！姐妹俩患上同种罕见病，活不过8岁，只因基因突变

倒霉的孩子

艾丽和杰克是一对年轻的英国夫妻，住在英格兰。两人有两个可爱的女儿，3岁的娜拉（Nala）和19个月大的泰蒂（Teddi），两个小女孩儿活泼可爱。

一年多前，艾丽和杰克注意到，原本健康的娜拉走路变得越来越不稳。她似乎难以控制自己的双腿，不停地摔倒。不走路时，娜拉的身体经常颤抖，问她哪里不舒服她又说不上来。夫妻俩的第一反应是：娜拉该不会得脑瘤了吧？网上描述的脑瘤症状和娜拉表现得很像。艾丽和杰克抱着她去看医生，医生说他们想多了，小姑娘什么事都没有。但去年4月，娜拉的情况变得更加严重，无法走路，连话都说不出来。

艾丽和杰克急忙带她去急诊室检查，医生用核磁共振扫描她的大脑，45分钟后诊断结果出来了。医生看着报告单，第一句话是“她没得脑瘤”。医生认为娜拉患有“异染性脑白质营养不良症”。

杰克在谷歌上查这是什么病。异染性脑白质营养不良症，简称MLD，是一种非常罕见的遗传病。患者的一个关键基因出错，导致他们无法产生芳基硫酸酯酶A。缺少这种酶，脑硫酯就无法分解，最终它们累积过多，破坏神经系统里的髓鞘。没有髓鞘，患者将失去走路、说话、进食等基本能力，最后连听和看都做不到。

大部分患者在出生后30个月内出现症状，表现为肌肉萎缩、丧失视力、吞咽困难、发育迟缓、浑身抽搐等。通常会在5岁到8岁时死亡。30个月到6岁之间发病的患者，病情恶化速度会慢一些，寿命能延长10到20岁。MLD的发病率为16万分之一，患者非常少见。

娜拉就是那个倒霉的孩子。

艾丽和杰克做了DNA检测后，发现两人都是错误基因的携带者。而小女儿泰蒂有四分之一的几率也患有MLD。扫描了泰蒂的大脑后，发现她也患有MLD。

医生告诉他们，因为娜拉的确诊时间太晚（虽然当时不过两岁多），已经无力回天，只能好好照顾她，让她平静地到达终点。当时10个月大的泰蒂还有救，有一种新型基因疗法Libmeldy可以用。

Libmeld的疗法是先移除并过滤患者的血液，从中收集满满一袋干细胞，这个过程类似透析；接着，医生使用一种无害的病毒，将能工作的关键基因放入患者的干细胞，这个基因能替代之前的错误基因，产生芳基硫酸酯酶A；最后，把这袋经过基因修正的干细胞输送给患者，从此她的血液里含有缺失的酶。

经过3个月的治疗，泰蒂的身体已经痊愈。

基因突变

异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD），是最常见的溶酶体病，常染色体隐性遗传。MLD是由编码溶酶体芳基硫酸酯酶A的ARSA基因变异引起的，或更少见的是编码激活神经鞘脂激活蛋白B的PSAP基因变异引起的。

由于关键基因出错，导致MLD患者无法产生芳基硫酸酯酶A。缺少芳基硫酸酯酶A，脑硫酯就无法分解，累积过多，破坏神经系统里的髓鞘。髓鞘是包裹神经纤维的脂肪覆盖物，对神经起到保护和控制作用。缺少髓鞘，其典型临床表现为进行性的运动障碍，伴有语言障碍和认知障碍。

三个分型

MLD任何年龄均可发病。分为晚婴型（1-2岁）、青少年型（4-12岁）、成年型（青春期以后）。快速进展的运动障碍是典型的幼儿和青少年型的特征。认知和行为障碍是成人型的特征。

幼儿型：最常见（80%），一般1-2岁发病，4个月至4年内死亡。表现为：智能减退、语言障碍、四肢瘫痪、步态不稳、共济失调。

青少年型：4到16岁之间起病，学习成绩下降，看起来不清醒或者容易走神，有些患有痴呆症，精神错乱或情绪异常。有些年纪较小的患者像婴儿型一样步态不稳。肌肉强直，姿势异常以及可能出现共济失调。发病后不到一年，患者不能行走，出现尿失禁，后发展为四肢瘫痪、步态不稳、共济失调。

成年型：症状与青少年型相似，病情相对较轻。

检查与诊断

辅助检查

1. 白细胞ARSA的活性 是确诊的可靠办法，该症患者不同的组织包括脑、培养的成纤维细胞、白细胞和尿液中均有酶活性的缺乏。包括ARSA缺乏与ARSA假性缺乏尿液中脑硫脂含量增多，ARSA活性降低，也可进行诊断。

2. 基因检测 ARSA 基因和PSAP 基因突变检测多用于鉴别携带者及产前诊断，并可鉴别患者基因型。

3. 脑脊液中蛋白质浓度的升高

4. 影像学 脑室周围及皮质下白质对称性脱髓鞘，无占位效应，不强化。CT低密度、T1WI低信号、T2WI高信号。通常自双侧额叶向后发展。典型者MRI呈“虎斑样”、“豹皮样”。

5. 脑电图(EEG) 脑电图可能是不正常的，特别是在癫痫发作。成人型病人的脑电图接近是正常的。

6. 活检 周围神经的活检显示出有特征的包涵体。

7. 其他检查 脑干听觉诱发反应(BAERs)、视觉诱发反应或躯体感觉反应也可能出现异常。

诊断

如果患者有运动智力表现倒退的临床表现，头颅MRI提示有特征性脑白质病变，芳基硫酸酯酶A活性缺乏或者检测到PSAP 基因突变，即可诊断异染性脑白质营养不良。

治疗

药物治疗：可用白消安、苯妥英钠等药物进行清髓治疗，为骨髓移植做准备。

手术治疗：通过造血干细胞移植等手段，以期改善症状、控制疾病进展。

基因疗法：Libmeldy，2020年12月份获欧盟批准上市，用于治疗异染性脑白质营养不良（MLD）。这是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法，已被证明一次性治疗可以保留患者的运动和认知功能。

参考资料：

[1]杨坤芳.异染性脑白质营养不良[J].国际儿科学杂志,2018,45(10):5.

[2]黄靖,陈卫银,王悦.异染性脑白质营养不良研究概况[J].医学信息,2020,33(18):4.

[3]孙珊珊,赵翠萍.异染性脑白质营养不良的研究进展[J].青岛大学学报:医学版,2021.