ASH 2014：来那度胺诱导伴有5q-的MDS患者CSNK1A1泛素化和降解
2014-12-22 北京协和医院血液内科 庄俊玲 医学论坛网
本研究的创新之处在于发现一种新的泛素连接酶作用底物CSNK1A1，伴有5q-异常的造血干细胞只有1个CSNK1A1拷贝，这种单倍体基因不足使细胞更容易受到来那度胺的攻击。虽然20年前就提出杂合缺失可能具有肿瘤易感性，但来那度胺是FDA批准的药物中第1个特异性作用于单倍体基因不足的有效典范。 美国波士顿布莱根妇女医院、麻省理工学院和哈佛大学研究所和德国乌尔姆大学附属医院的研究者们（Fink E.C
本研究的创新之处在于发现一种新的泛素连接酶作用底物CSNK1A1，伴有5q-异常的造血干细胞只有1个CSNK1A1拷贝，这种单倍体基因不足使细胞更容易受到来那度胺的攻击。虽然20年前就提出杂合缺失可能具有肿瘤易感性，但来那度胺是FDA批准的药物中第1个特异性作用于单倍体基因不足的有效典范。
美国波士顿布莱根妇女医院、麻省理工学院和哈佛大学研究所和德国乌尔姆大学附属医院的研究者们（Fink E.C.等，ASH 2014）针对来那度胺治疗低危骨髓异常增生综合征（MDS）伴有5号染色体长臂缺失（5q-综合征）患者有效作用机制联合开展了一项深入研究。结果发现，来那度胺激活CRBN-CRL4 E3泛素连接酶，降解定位于5q染色体编码的一种新的靶向蛋白，即酪蛋白激酶1A1（CSNK1A1），这与多发性骨髓瘤（MM）细胞中泛素化主要降解IKZF1和IKZF3蛋白不同。CSNK1A1被降解后，其作为转录因子启动细胞增殖的作用也就随之消失。
5q-综合征是一种低危MDS亚型，也是继MM之后来那度胺被批准的第2个适应证，尽管药物疗效肯定，但机制不详。直到来那度胺激活MM细胞cereblon泛素化通路被发现，药物促进转录因子泛素化从而加速降解的作用机制才得以揭晓。另外，研究发现p53杂合缺失小鼠对来那度胺耐药，说明p53为CSNK1A1下游蛋白，这与临床上伴有TP53基因突变患者对来那度胺耐药是一致的。
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