Arthritis Rheumatol：尿基质金属蛋白酶7与狼疮性肾炎发病的关系

目的：狼疮性肾炎(LN)恶化与肾脏预后差有关。LN恶化的一个主要管理障碍是缺乏有效的方法可以在病程早期识别高危患者。在这里，我们测试尿基质金属蛋白酶7(UMMP7)在动态监测肾脏疾病活动性和预测LN肾功能不全方面的作用。

方法：对LN患者进行了一项前瞻性、队列研究。对154例活检新诊断的两组患者uMMP7水平进行评估，并与肾脏组织学活检进行比较。此外，在至少12个月的肾脏缓解后，对65例LN患者进行了为期2年的uMMP7监测。分析了uMMP7水平与LN恶化发生的关系。

结果：狼疮性肾炎患者uMMP7水平升高。LN中uMMP7水平越高，肾脏组织学活动越强。在鉴别肾组织学活动性较强的LN(组织学活动性指数≥7)方面，uMMP7优于临床指标并改善其表现，将uMMP7水平与肾脏疾病活动性联系起来。此外，在长期肾脏缓解后进行uMMP7随访的患者中，随访期间uMMP7升高与LN发作风险增加独立相关。UMMP7的这种升高提示在目前的实验室检查异常之前就出现了LN恶化。将uMMP7纳入临床诊断可改善LN的预后价值。

图1 LN患者uMMP7水平明显升高；（A）LN患者(I期试验队列，n=88)，肾外系统性红斑狼疮患者(SLE, n=30)，活检当日有微小改变肾病(MCD, n=20)或薄基底膜肾病(TBMN, n=20)的uMMP7水平，以及健康志愿者(对照组，n=20)。水平线表示中值和四分位数间距。Mann-Whitney U测试。***， P< 0.001。（B）,LN患者uMMP7与血清MMP7的相关性。皮尔森相关分析。（C） LN患者(n=88)和正常肾脏(n=10)活检的代表性图像显示肾MMP7表达。活检当天的uMMP7水平显示在每张图像的顶部。箭头示肾小管阳性。比例尺 50µm。（D） LN中uMMP7水平与肾脏MMP7表达的相关性。皮尔森相关分析。

图2 活检时uMMP7水平升高与LN肾组织学活动增强有关；（A） LN患者活检的代表性图像通过PAS染色显示活跃的肾脏病变(I期试验队列，n=88)。活检时uMMP7水平和肾组织活性指数(AI)显示在每张图像的上方。黑色箭头，系膜细胞增生;绿色箭头:毛细血管内细胞过多;蓝色箭头，线圈损伤。比例尺50µm。（B） LN患者uMMP7水平与肾AI的相关性。皮尔森相关分析。（C）根据中位肾AI划分的组织学组(AI≥7组vs AI <7组)比较uMMP7水平。水平线表示中值和四分位数范围。Mann-Whitney U测试。***， P < 0.001 vs AI <7。

图3 uMMP7水平与LN恶化有关；在全队列和根据高血压是否存在、使用或不使用肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂分层的亚组患者中，uMMP7水平与随后发生的LN恶化相关。胡须图显示了平均危险比的95%置信区间(95% CI)。

图4 随访中uMMP7水平升高预示着在临床检查之前便出现LN恶化；（A）综合患者值。LN患者中uMMP7水平(n=15)与LN发作前、期间和之后的常规临床措施进行比较。恶化指示为0时间点。数据用平均值±SE表示。Mann-Whitney U测试。*, P < 0.05;* *, P < 0.01;* * *, P < 0.001。（B）测量uMMP7(定义为uMMP7 >2.5 ng/mg肌酐)或蛋白尿(定义为增加超过0.5g/d)升高的时间点。uMMP7的升高预示着肾脏的早期恶化(中位数[四分位范围];3[2-4]个月)，而非蛋白尿增加。Mann-Whitney U测试。* * *, P < 0.001。（C）恶化时uMMP7水平与随访结束时的uMMP7水平比较。LN缓解时uMMP7水平下降(左图)，未缓解的患者uMMP7水平保持稳定(右图)。Mann-Whitney U测试。* * *, P < 0.001。Scr,血清肌酐。

图5 LN患者uMMP7水平与肾脏组织学活性密切相关；（A）典型图像显示LN诊断(初始活检)和LN恶化(重复活检)时肾脏MMP7表达。活检处uMMP7水平和组织学活性指数(AI)显示在每张图像的顶部。箭头示肾小管阳性。比例尺50µm。（B-D）、肾AI (B)uMMP7水平(C)和肾MMP7表达(D)(蓝色圆圈)与LN发作时(红色圆圈)比较(n=5)。

结论：LN中uMMP7水平与肾组织学活动相关。肾脏缓解后uMMP7升高与肾脏恶化有关。

原文出处：

Wang G,Wu L,Su H,Feng X,et al,Association of Urinary Matrix Metalloproteinase 7 Levels With Incident Renal Flare in Lupus Nephritis.Arthritis Rheumatol 2021 02;73(2)