Cell：重大发现！破坏白血病干细胞生物钟有望治疗白血病
2016-04-12 生物谷 生物谷
根据一种说法，“时间就是一切。”对急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）而言，这种格言可能是真的。在一项新的研究中，由来自美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所、哈佛大学医学院和布莱根妇女医院的研究人员领导的一个国际团队报道AML干细胞---产生一种侵袭性血癌---不能够在其内部的昼夜节律失常时存活下来。相关研究结果发表在2016年4月7日那期Cell期刊上，论
根据一种说法，“时间就是一切。”对急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）而言，这种格言可能是真的。在一项新的研究中，由来自美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所、哈佛大学医学院和布莱根妇女医院的研究人员领导的一个国际团队报道AML干细胞---产生一种侵袭性血癌---不能够在其内部的昼夜节律失常时存活下来。相关研究结果发表在2016年4月7日那期Cell期刊上，论文标题为“Core Circadian Clock Genes Regulate Leukemia Stem Cells in AML”。
这种昼夜节律（circadian rhythm，也译作生理节律，24小时节律，或者生物钟） 作为包括人类在内的生物有机体的计时系统发挥作用。昼夜节律按照大约24小时的日循环，影响我们的醒睡周期、代谢、激素产生和其他的功能。这种日循环与诸如光线和温度之类的环境条件一起运作。
医学界早就意识到这种昼夜节律的存在。在过去50年，科学家们已经发现这种昼夜节律运行的一些基因回路（genetic circuitry）。但是一直并不清楚这种回路是否在每个细胞中都是有活性的，或者这种活性在癌细胞和健康细胞之间存在多大程度的差异。
在这项新的研究中，研究人员发现这种生物钟回路在健康的造血干细胞和癌变的AML造血干细胞中都起作用。然而，有趣的是，破坏这种回路---实际上就是破坏这种生物钟的运转---损害AML干细胞的活性，同时让健康的造血干细胞相对不受伤害。
研究人员是在筛选白血病细胞存活可能所必需的基因的过程中作出这一发现的。
论文通信作者、布罗德研究所研究员Benjamin Ebert说，“布罗德研究所卡拉曼细胞观察台（Klarman Cell Observatory）的一个项目就是研究白血病干细胞的这种生物钟回路。我们与布罗德研究所基因扰动平台（Genetic Perturbation Platform）合作开展基因筛选，目标就是鉴定出AML干细胞存活所必需的一组基因。”
令研究人员吃惊的是，在这种筛选中脱颖而出的两种基因是Clock和Bmal1---已知它们一起发挥作用，调节体内生物钟。
论文第一作者、Ebert实验室研究生Rishi Puram解释道，“在鉴定出Clock和Bmal1之后，我们对此感兴趣，这是因为生物钟在白血病中的作用还未得到很好的研究。我们将这看作为发现一些新的生物学机制的机会。”
利用其它的方法（包括短发夹RNA、CRISPR/Cas9和小分子化学物）证实这些发现后，研究人员利用一种仅在血细胞内剔除Bmal1基因的基因敲除模式小鼠开展研究。他们发现尽管AML干细胞的生长需要Bmal1，但是正常的造血干细胞即便在Bmal1基因不表达时也能够存活。
Ebert说，“我们证实白血病细胞对生物钟回路具有更大的依赖性：这两种基因的表达是白血病细胞存活所必需的，而正常的造血干细胞能够在它缺乏时存活下来。这正是我们在癌症生物学研究中所寻找的东西---癌细胞相对于正常细胞的依赖性。这种依赖性可以是一种治疗靶标。”
尽管研究人员强调还需要确定这种依赖性是否能够被用来开发一种治疗方法，但是他们说这些发现很有可能为未来的研究奠定基础。
Puram说，“下一步就是确定操纵生物钟是否可能具有治疗价值，这种操纵是通过一种药物直接干扰这种回路，或者通过在AML细胞一天内特别脆弱的时候进行化疗药物给药—一种被称作‘时间疗法（chronotherapy）’的方法- --来完成的。” 已证实时间疗法有望用于治疗其他的诸如胃肠道癌和乳腺癌之类的癌症，但是在此之前还未证实它是否有效地治疗白血病。这些新发现对生物钟在AML中的作用提供关键性认识，也提示着时间疗法可能有朝一日成为AML或其他血癌患者的一种有效的治疗方法。
Puram说，“考虑到我们发现这种生物钟回路在AML是完整的而且白血病细胞中的基因表达在一天内发生波动，这当然值得研究。我们是否能够利用这点开发疗法是一个我们有兴趣进一步开展研究的问题。”
原始出处：
Rishi V. Puram et al.Core Circadian Clock Genes Regulate Leukemia Stem Cells in AML.Cell, April 7, 2016.doi:10.1016/j.cell.2016.03.015
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