肿瘤免疫治疗 从探索到希望

免疫系统是对抗癌症的强大武器，但研究人员仍在努力寻找控制免疫系统的方式。

律师Mark Gorman第一个被确认的肿瘤是脖子左侧的一个小型黑色素瘤。医生移除其肿瘤后向他保证，癌症被治愈了。

然而8年后，医生在1998年例行体检时发现Gorman的腹部有肿块，黑色素瘤已扩散到肝脏，该肿瘤缠绕在下腔静脉上，不能动手术。晚期黑色素瘤患者在确诊后通常会活6到10个月。Gorman的妹妹告诉他，美国科罗拉多州的一家医院正在使用白介素-2（IL-2）对黑色素瘤进行化疗，于是他想尝试一下。

IL-2是T细胞在免疫反应中产生的蛋白质。摄入高剂量IL-2可以使T细胞快速运转，更容易识别和攻击癌细胞。Gorman被治愈了，15年后仍没有癌症复发的迹象。他说：“医生说我的免疫系统很聪明。我只觉得自己很幸运。”

这种拯救Gorman生命的药物是美国食品和药物管理局（FDA）为启动免疫系统治疗癌症（免疫治疗技术）所批准的第一种疗法。1992年IL-2获得批准后，多年来研究人员和制药公司一直尝试开发新的免疫疗法，但在临床试验中从未成功过。

现在情况似乎发生了逆转。过去5年临床试验的成功显示，新一代方法对抵抗常规治疗的癌症可能有效。分析人士预测，未来10年，免疫疗法将用于60%的晚期癌症患者，构成350亿美元的市场。马萨诸塞州Jounce Therapeutics公司首席执行官Cary Pfeffer称：“这有点疯狂。该领域变得如此拥挤。”

不过使用早期药物的经验令许多研究者和临床医生小心万分。尽管IL-2可能产生奇迹，但只有约6%的黑色素瘤患者可以完全缓解症状，2%的接受者因该疗法死亡。研究人员目前正在寻找方法提高治愈数量，并减少危险的副作用。Jounce首席医疗管理人员Robert Tepper称：“免疫系统非常强大，这既是好事，也是坏事。”
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抑制关卡蛋白

一百多年来，研究人员一直在寻找能提醒免疫系统对抗癌细胞的疫苗，但这些努力大多失败了：FDA唯一批准的癌症治疗疫苗可用于前列腺癌，该疫苗复杂而昂贵。它是否能使患者切实受益也存在争议。

2011年，事情出现转机，FDA批准了一种新型免疫疗法药物。Yervoy（伊匹单抗）可抑制“关卡”蛋白质CTLA-4，该蛋白质通常会阻止T细胞活化，是免疫系统的闸口。这些蛋白质会抑制细胞使其不去攻击正常组织。当Yervoy抑制CTLA-4时，T细胞就可以自由地攻击肿瘤。

如同IL-2，Yervoy可以带来长期的反应。得克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症免疫学家James Allison称，最初实验的一些参与者已经处于缓解期13年，但临床治愈率只有8%。尽管Yervoy可以唤醒T细胞对抗癌症，但它们有时还是会攻击健康组织。不过，Yervoy的潜力体现在它可以限制关卡蛋白质，这促使研究人员开始寻找其他可能的目标蛋白质。Yervoy被批准后，一些研究人员开始锁定PD-1，一些癌症通过这种关卡蛋白质使肿瘤周围的T细胞失活。

由于PD-1与CTLA-4不同，可以直接与癌细胞互动，针对它的抑制剂可能更有效，且毒性更小。由纽约百时美施贵宝公司制作的PD-1抑制剂——Nivolumab，减少了28%的晚期黑色素瘤患者的肿瘤。FDA最晚将于2015年初决定是否批准使用Nivolumab。PD-1抑制剂的副作用很小。“很多患者会问，‘医生，你给我用药了吗？’”加州大学洛杉矶分校黑色素瘤专家Antoni Ribas说，“之后肿瘤就慢慢消失了。”

研究人员希望进一步推进免疫疗法。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤学家和癌症研究员Michael Postow说：“我们希望获得比目前更高的效能。”其他关卡蛋白质的抑制剂正逐步投入到临床试验中。

还有一些患者面临的挑战是，如何吸引T细胞攻击肿瘤。PD-1抑制剂无法做到这一点。瑞士罗氏公司在南旧金山的子公司Genentech免疫疗法发展主管Daniel Chen称，PD-1仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚。“一些病人似乎并没有免疫反应，那么我们需要添加一些能产生该反应的东西。”
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联合疗法

Postow表示，吸引T细胞的关键在于通过联合各疗法以形成一个“发炎”的肿瘤。例如，辐射可以破坏癌细胞，释放抗原。在另一种疗法中，研究人员用含有被肿瘤细胞过度表达的蛋白质的疫苗激活免疫系统。新泽西州Celldex Therapeutics公司首席执行官Anthony Marucci说：“未来显然需要疗法的联合。”

关卡抑制剂还可以与一种被称为T细胞过继转移疗法的免疫疗法结合。这是一种个性化治疗，医生将患者的T细胞隔离，挑选出对癌症有反应的那些细胞。然后，他们繁殖T细胞，并在将其注回血液之前，使用IL-2等分子进行刺激。马里兰州国家癌症研究所肿瘤免疫学家Steven Rosenberg所领导的该疗法实验，令接受治疗的一半晚期黑色素瘤患者的肿瘤缩小，其中20%的患者痊愈。

一种新形式的T细胞转移疗法预计可以治疗其他癌症。然而，技术挑战限制着T细胞转移疗法的发展。迄今为止，只有少数学术医疗中心完成了实验。“得到初步结果之后，我们被黑色素瘤患者包围着。但我们不可能对送到这里的所有患者进行治疗。”Rosenberg说。

从很早开始，研究人员就对合作协议进行了简化和标准化，再加上白血病治疗上的显著成果，吸引了不少产业投资者。瑞士诺华公司在新泽西购买了一套仪器，可以对从全美国患者体内提取的T细胞进行处理。该设备将成为诺华公司扩展临床试验计划的关键。规模较小的公司也纷纷效仿。

真正的目标

T细胞过继转移疗法的另一个重大挑战是寻找新的分子目标以扩大治疗范围。该方法在白血病和其他影响B细胞的癌症中运作良好，因为研究人员可以将T细胞设计为攻击CD19蛋白质，这种蛋白质只存在于B细胞中。虽然这种疗法可以同时清除癌变和健康B细胞，不过患者还是能相对容易地忍受其副作用。但寻找固定肿瘤的目标非常困难，它不像液体肿瘤那么统一。“这是一个主要的限制。”Ribas称，“对于CD19我们都很兴奋，但尚不清楚下一个目标会是什么。”

研究人员正在从基因表达的数据库中寻找最好的候选者。但激发针对特定蛋白质的免疫反应是危险的：几年前，4名患者死于T细胞攻击表达MAGE-A3蛋白的细胞的实验。

针对这些死亡，英国免疫疗法公司ImmunoCore开发了新的生物信息技术，以寻找能在正常组织中表达的任何可能的T细胞目标。该公司还开始在三维细胞培养环境中进行最初的安全测试，为不同的癌症找到了20多个可能的目标。

迄今为止，研究人员专注于黑色素瘤和肾癌，因为它们可以在早期试验中对免疫疗法产生最好的回应。匹兹堡大学癌症研究人员Lisa Butterfield称，包括肝癌在内的一些癌症仍对免疫疗法构成挑战。肝脏在血液中处理病原体和抗原，免疫系统被仔细地控制，以避免出现针对正常细胞的反应。乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌也特别善于抑制免疫细胞。联合疗法也许会提供一种方式以避开这些限制。

联合疗法还拯救了癌症疫苗概念。MD安德森癌症中心研究员Willem Overwijk称，尽管疫苗测试到目前为止表现糟糕，但它们可能会与其他免疫疗法实现协同工作。

在经历这么多年令人失望的结果后，免疫疗法逐渐带来了越来越多的希望。自从复原之后，Gorman曾一次次哀悼他在黑色素瘤支持组里的朋友。但几年前，他终于听到了好消息：一个密友在使用Yervoy后，症状完全缓解。Gorman每两年会进行一次体检，看是否长出了新的肿瘤。现在，他已经不再担心癌症像以前一样卷土重来。他说：“我现在的身体状况很好。我的免疫系统已经得到控制。”

《中国科学报》 (2014-04-10 第3版国际)