Lancet：去氨加压素治疗肾源性糖尿病的夜间遗尿症

原发性夜尿症是儿科工作中经常遇到的问题，其定义是五岁以后每周至少有三个晚上持续尿床。儿童在排尿时或排尿后不会醒来。遗传学调查表明，在大约50%的病例中，原发性夜间遗尿症是以常染色体显性遗传方式传播的，但其潜在的分子缺陷仍不清楚。十多年来，大多数原发性夜间遗尿症患者被认为是夜间抗利尿激素精氨酸-血管加压素的内源性分泌减少，这又导致尿量增加，从而超过了膀胱的功能能力。精氨酸-血管加压素类似物去氨加压素的外源性给药可以补偿这种激素的不足，因此，去氨加压素被广泛用于治疗原发性夜间遗尿症，其成功率高达80%。然而，在这里，我们提供了明确的证据，反对去氨加压素仅通过肾脏浓缩能力发挥作用的理论。

在先天性肾性糖尿病人中，血管加压素-2受体（V2R）或水汽素-2（AQP2）水通道基因的突变使这些蛋白失活。由于精氨酸加压素通过与肾脏主细胞中的V2R结合来调节尿液的浓度，而V2R将AQP2从细胞内囊泡重新分配到顶端膜，因此患者无法在分泌精氨酸加压素或外源性给予去氨加压素的情况下浓缩尿液。因此，尽管血浆中的精氨酸-血管加压素浓度很高，但血清渗透压很高，而尿液渗透压很低。标准的诊断测试包括联合液体限制和去氨加压素测试，先天性肾源性糖尿病患者的尿液渗透压持续偏低，对此的反应。

我们发现两个没有血缘关系的家庭，有两个孩子患有原发性夜间遗尿症和先天性肾源性糖尿病。另有两个孩子出现了孤立的先天性肾源性糖尿病，还有一个孩子是原发性夜间遗尿症（图1）。当测试时，原发性夜间遗尿症患儿的尿液渗透压仅有明显增加（从去氨加压素前的588 mosmol/kg H2O到去氨加压素后的1259 mosmol/kg H2O），而两名原发性夜间遗尿症和先天性肾源性尿崩症患儿的尿液渗透压保持不变（245至261 mosmol/kg H2O和230至224 mosmol/kg H2O）。

在我们的先天性肾源性糖尿病和原发性夜间遗尿症患者中，去氨加压素完全缓解了尿床现象，这清楚地表明这种药物的治疗效果不是由于对肾脏浓缩能力的药理操作，这表明去氨加压素至少部分是通过肾脏以外的器官发挥作用。内源性精氨酸加压素的代谢物和合成类似物是强效的神经递质，对记忆和运动活动有影响。因此，肾脏以外的中枢加压素受体，如V1R或V2R，可能是去氨加压素在治疗原发性夜间遗尿症时激活的蛋白质。去氨加压素的这种中枢作用也得到了支持，使用三环类抗抑郁药和钟形垫在治疗原发性夜间遗尿症方面与去氨加压素一样有效。

我们的临床和实验数据显示，去氨加压素解决原发性夜间遗尿症的主要作用可能在肾脏之外，我们建议将中枢神经系统作为替代部位。这种作用不仅可以说明去氨加压素治疗的病理生理学原理，也可以说明其药理基础。

研究总结：

我们调查了两个没有血缘关系的家庭，其中两个孩子遗传了原发性夜间遗尿症，以及由aquaporin-2基因（AQP2）的新突变引起的肾性尿失禁。突变的AQP2蛋白没有活性，这表明去氨加压素的使用不能使这些患者的尿液浓缩。然而，去氨加压素治疗完全解决了原发性夜间遗尿症。这一观察结果对去氨加压素仅通过对肾脏浓缩能力的药物操作来解决原发性夜间遗尿症的观点提出质疑。去氨加压素也可能作用于肾外靶点，如中枢神经系统。

参考文献：

Müller D, Marr N, Ankermann T, Eggert P, Deen PM. Desmopressin for nocturnal enuresis in nephrogenic diabetes insipidus. Lancet. 2002 Feb 9;359(9305):495-7. doi: 10.1016/S0140-6736(02)07667-5. PMID: 11853799.