AACR 2022：TMB不能成为好的免疫检查点抑制剂的biomarker (RATIONALE 304研究)?
2022-04-11 MedSci原创 MedSci原创
RATIONALE 304研究是一项替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）联合铂类与培美曲塞对比单纯化疗一线治疗IIIB或IV期非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者的有效性和安全性的III期、开放、多
RATIONALE 304研究是一项替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）联合铂类与培美曲塞对比单纯化疗一线治疗IIIB或IV期非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者的有效性和安全性的III期、开放、多中心、随机研究（NCT03663205）。
研究共入组334名nsq-NSCLC患者，以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=223）及单纯化疗组（B组，n=111），中位随访时间为9.8个月（95%CI：9.23-10.38）。研究设计见图1。
图1 RATIONALE 304研究设计
中期分析结果显示：在晚期非鳞NSCLC患者中，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗，可显著改善PFS（IRC评估：P=0.0044; HR=0.645 [95% CI: 0.462, 0.902]; 中位PFS: 9.7 月 vs 7.6 月），并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95% CI: 50.6, 64.0）， 中位DoR达8.5个月（95% CI: 6.80, 10.58）。替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加毒性，且没有发现新的安全性信号。
在对RATIONALE-304（NCT03663205）的初步分析中，与单独化疗相比，替雷利珠单抗（TIS）+铂类化疗显著改善了初治晚期nsq-NSCLC的临床预后（通过独立审查委员会[IRC]评估的中位无进展生存期[PFS]为9.7 vs. 7.6个月，HR=0.645，p=0.0044)。上海市胸科医院陆舜团队报告了基线组织和血液TMB（分别为tTMB和bTMB）的生物标志物分析。
将nsq-NSCLC患者按2:1的比例随机分为TIS+铂+培美曲塞组和铂+培美曲塞组。通过OncoScreen Plus®评估基线肿瘤和血液样本的TMB评分。评估了tTMB与bTMB的Spearman’s等级相关关系。采用Cox比例风险模型，以疾病分期和PD-L1表达作为分层因素，在TMB状态定义的亚组内评估了独立审查委员会确定的PFS（主要终点）。交互p值< 0.05被认为具有统计学意义，无需多重校正。
在RATIONALE-304研究的325例接受治疗的无EGFR敏感突变的患者中，177例（54.5%）有可评估的tTMB，107例（32.9%）有可评估的bTMB。中位tTMB和bTMB分别为7.2和3.1mut/Mb。tTMB与bTMB之间相关性尚可（r=0.71，p < 0.001）。对比TMB低的患者，在TMB高的患者中，将TIS加入化疗可以使PFS获益延长（见上表）。交互分析显示，tTMB和bTMB均未能显著区分治疗特异性PFS获益（交互p值> 0.05；见上表）。
在本回顾性分析中，tTMB和bTMB与PFS获益均无显著相关性，表明tTMB和bTMB在TIS+化疗作为晚期nsq-NSCLC一线治疗中的临床效用有限。
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