好文推荐 | 偏头痛与CVD的研究进展：复杂的生物学联系

摘要

偏头痛（migraine）与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是两种对社会经济产生巨大的负担的疾病。然而，当前缺少偏头痛和CVD关联性的研究报告。最近的研究表明，在偏头痛患者中，CVD的患病率明显高于一般人群。因此，本文将对现有的偏头痛和CVD相关联的证据以及可能的潜在机制进行简要综述。

偏头痛是一种常见且高度致残的神经血管疾病，影响全球约10亿人。其全球年龄标准化患病率为14.4%，在女性中高达18.9%，而男性为9.8%。偏头痛的临床特征包括中度至重度头痛，持续时间为4~72 h。头痛常表现为单侧、搏动性，并可因体力活动而加剧，伴随畏光和畏声以及胃肠道症状如恶心、呕吐等症状。一些患者在头痛发作前会经历先兆，表现为可逆的局灶性神经系统症状，通常包括视觉或半身感觉障碍。心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）是一组涉及心脏和血管的疾病，包括、缺血性卒中（ischemic stroke，IS）、冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、心房颤动（atrial fibrillation，AF）、卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）等，对社会经济产生重大影响。研究表明，偏头痛和CVD同时发生的概率高于偶然发生的概率。2021年欧洲心脏病学会（ESC）的CVD预防指南建议在CVD风险评估中考虑先兆偏头痛（migraine with aura，MA）因素。人们对偏头痛和CVD之间的联系越来越感兴趣。

1 偏头痛与CVD相关联的证据

在偏头痛与CVD之间的流行病学关联方面，早期的研究结果并不一致，存在着相互矛盾的结论。随着研究的深入，越来越多的研究表明两种疾病之间可能存在一定程度的关联。

1.1  缺血性卒中

偏头痛和IS是两种异质的神经系统疾病，然而许多证据表明偏头痛是IS的危险因素。相较于没有偏头痛的人群，患有偏头痛伴有先兆的个体发生IS的相对风险增加了一倍，而偏头痛不伴先兆（migraine without aura，MO）与IS的关系尚不明确。特别值得注意的是，这一关联在女性群体中更为显著，可能与内皮激活、激素避孕药使用、妊娠以及静脉血栓栓塞等生物标志物有关。

1.2  冠状动脉疾病

多项观察性研究提示偏头痛和CAD之间存在密切关联。研究发现，与非偏头痛患者相比，偏头痛患者面临心绞痛和心肌梗死（myocardial infarction，MI）的风险增加。偏头痛患者常伴随心血管危险因素异常，如高血压、高血糖和异常血脂，即使在调整这些因素后，仍然面临心血管事件风险的增加。

1.3  心房颤动

根据ARIC研究和丹麦研究的结果，MA与AF之间存在明显的关联，MO与AF之间的关系尚不确定。患有偏头痛和AF的患者在接受心房颤动消融治疗后偏头痛发作较少，但也有报道称在消融治疗后可能会出现短暂的偏头痛样头痛。有趣的是，无论是男性还是女性，轻度偏头痛对AF的发生风险似乎没有明显影响，而无先兆的严重偏头痛可能会使AF的长期风险增加16%~21%。

1.4  卵圆孔未闭

多项研究发现，偏头痛与PFO之间存在显著关联。一项中国多中心病例对照研究的结果显示，MA和MO的患者中，右向左分流（right to left shunt，RLS）的患病率分别为63.8%和39.9%。对于患有PFO和房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）的患者，普遍的观点认为通过RLS闭合可以显著减少偏头痛的发作频率和严重程度。然而，一些研究表明，如PREMIUM试验、MIST试验和PRIMA试验，目前尚无足够的证据支持将PFO封堵术作为偏头痛的预防性治疗手段。尽管PREMIUM试验中有8.5%的患者在1年内经历了偏头痛的完全缓解，但这并不足以建立PFO封堵术对所有偏头痛患者有效的证据。因此，研究认为RLS可能仅在部分偏头痛患者中起到致病作用，但需要更多的研究来进一步确认这一观点。

在2023年的一项研究中，旨在探讨将MA纳入CVD风险预测模型是否有助于改善风险预测。研究发现，在将MA状态纳入雷诺风险评分和美国心脏协会/美国心脏病学会汇总队列方程后，发现先兆偏头痛状态与CVD之间存在显著的关联。以上研究表明偏头痛和CVD存在着一定的相关性，这为我们探究两者关联的潜在机制提供了方向。

2 病理生理学机制

偏头痛与CVD之间的潜在机制非常复杂，可能包括基因易感性、内皮功能障碍、解剖异常和性激素紊乱等因素。以下将对偏头痛和CVD的共同机制进行综述。

2.1  基因易感性

偏头痛和CVD均受遗传因素的调控，全基因组分析表明两者之间存在相当显著的遗传重合，尤其在CAD和IS方面。研究发现即便在没有明确心血管问题的偏头痛患者群体中，其父母早期MI的病史比例较高。儿童偏头痛研究发现，患病儿童的父母和祖父母更可能有血管事件史。这表明遗传因素可能在偏头痛和CVD之间起着一定的作用，相关的可能基因包括FHM、MTHFR、ACE、PHACTR1等。

研究发现，女性MA患者且具有亚甲基四氢叶酸还原酶［MTHFR 677C>T多态性（rs1801133）］TT基因型时，患卒中的风险会增加4倍。对同一人群的遗传分析表明，患有MA并表达血管紧张素转换酶（ACE）缺失/缺失（DD）基因型的人，CVD的风险增加，而ACE缺失/插入（D/I）多态性与偏头痛或CVD无关。全基因组分析还显示，共享变异可能影响偏头痛和卒中的风险。例如，FHM 1~3 型偏头痛与Cav2.1突变有关，而常染色体显性遗传性脑动脉病则由Notch3基因突变导致。全基因组关联数据的遗传分析还发现，偏头痛和CAD存在显著的遗传风险位点重叠，共有16个风险位点可能在两者的发病机制中发挥潜在作用，包括PHACTR1和GIP等与内皮功能障碍和胰岛素稳态相关的基因。此外，从人类主动脉的表观基因组数据也发现，位于SNP rs9349379处的增强特征可能与PHACTR1基因上游的内皮素1相互作用有关，这可能调节血管功能，从而可能涉及多种血管疾病和偏头痛的发病机制。

然而，目前尚不清楚这些遗传变异在两者的病理生理发展中起到什么作用，因此需要进行更多的遗传学研究来验证这些遗传变异在预测偏头痛患者CVD发病率、严重程度和并发症方面的作用。

2.2  内皮功能障碍

内皮功能障碍（endothelial dysfunction，ED）是 CVD 的一个危险因素，ED可能是偏头痛与女性和/或年轻人卒中之间关系的一个可能机制。内皮微粒（endothelial microparticles，EMP）是在内皮活化和急性内皮损伤时释放的膜脱落囊泡，可作为ED的替代标志物。研究发现，在患有MA的女性中，EMP水平显著升高，并与动脉硬化的增加相关，表明ED可能参与MA的病理生理学过程，并可能导致卒中风险增加。EMP的升高可能会降低一氧化氮依赖性的血管舒张，从而增加动脉硬化、促进炎症并引发血栓形成。然而，这种关联可能仅存在于慢性偏头痛（chronic migraine，CM）患者中，而在阵发性偏头痛（episodic migrain，EM）患者中不存在，因为ED的参数，如血流介导的扩张和屏气指数，仅在CM患者中受损。此外，血浆炎症生物标志物的增加也证实了这些变化，如纤维蛋白原、C反应蛋白和红细胞沉降率。但目前还不清楚这些变化是否与偏头痛发作的活跃性有关。另外，除了偏头痛与较大血管EM之间的关联外，还有一些证据表明，偏头痛患者的冠状动脉血流储备明显降低，可能与冠状动脉微血管心绞痛有关，这也可能部分解释了偏头痛患者在左心室功能方面的潜在问题。

因此，还存在关于偏头痛与ED之间关联的不确定性。需要进行更高质量的研究，结合内皮功能测试和生物标志物的测定来明确ED与偏头痛之间是否真正存在的关联。

2.3  卵圆孔未闭

PFO是一种在一般人群中相对常见的情况，患病率约为25%，通常被视为正常的生理变异。然而，在先兆偏头痛患者中，PFO的患病率高达60%。房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）的患病率为2%~3%，与PFO的存在、PFO 大小的增加以及隐源性卒中（cryptogenetic stroke，CS）等栓塞事件的患病率增加有关。这一现象的解释可以基于偏头痛（尤其是MA）与RLS之间的关联，PFO可能充当了栓子从外周循环传播到大脑的通道，成为CS的潜在机制。同样，如果栓子进入冠状动脉，可能会增加MI的风险，甚至导致偏头痛患者的心血管死亡。然而，关于PFO与偏头痛之间的关系是否为因果关系，存在着相互矛盾的研究证据。一项前瞻性研究发现，在患有或不患偏头痛的患者中，PFO的患病率没有显著差异。但另一项综合分析的结果显示，在具有先兆偏头痛的患者中，PFO的存在使患病率增加了3.4倍，而在无先兆偏头痛的患者中没有增加。

目前已有的临床试验未能明确PFO封堵是否能够减少偏头痛发作的频率。因此，关于关闭PFO是否能够减轻偏头痛的问题仍然存在争议。需要更多的研究来更准确地理解PFO和偏头痛之间的关系以及PFO封堵对偏头痛的治疗效果。

2.4  性激素

性激素在偏头痛和CVD的发病机制中起着重要作用，这也有助于解释男女之间的差异。在偏头痛方面，患病率从初潮后逐渐上升，发作频率也逐渐增加，然后在绝经后趋于下降。在整个生育期内，偏头痛可能与月经周期有关，有些人可能只在月经期间发作，尤其是在激素水平波动的时期，偏头痛的敏感性似乎会增加。这可能表明雌激素对疼痛传递和偏头痛的病理生理学相关因素产生影响。最近的研究表明，患有月经相关偏头痛的女性的雌二醇峰值水平低于健康女性。此外，偏头痛发作与三叉神经介导的血管反应性有关，而在月经相关偏头痛患者中，激素波动可能导致不同的反应。性激素包括雌激素、孕激素和低水平的睾酮，对血管健康产生显著影响。雌激素在血栓形成倾向、血管舒张反应等方面发挥作用，并被认为可以降低CVD的风险，直到更年期，激素平衡发生变化，CVD的患病率显著增加。这也可能部分解释了年轻女性患有偏头痛时CVD风险较高的现象。

然而，由于雌激素在血管系统中的复杂作用和相互影响，其在偏头痛和CVD之间的具体联系仍然不明确，需要进一步的研究来更好地理解这些关联，以帮助改善偏头痛和CVD的预防和治疗策略。

3 偏头痛治疗：心血管风险的挑战

20世纪40年代，研究人员发现偏头痛发作时颅外血管会扩张和搏动，刺激颅内血管导致同侧头痛。基于这些观察提出了血管理论：偏头痛先兆是由颅内血管的收缩引起的，随后血管舒张激活周围的感觉神经元，引发偏头痛的疼痛阶段。然而，后来的神经源性理论认为，偏头痛并非起因于血管变化，而是潜在神经元活动的结果。从病理生理学角度看，偏头痛症状不仅仅与特定血管区域的血管收缩有关，而是跨越多个血管区域的连续皮质区域受到影响。这一理论得到了皮质扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）的发现支持。尽管我们对偏头痛有了更深入的了解，但对偏头痛药物在心血管方面的安全性仍然存在担忧，这限制了它们在某些患者中的使用。

3.1  5-羟色胺受体激动剂

曲普坦类药物（triptans）是一类作用于5-HT 1B、5-HT 1D受体的激动剂，而二氢麦角胺（DHE）则作用于多种受体，包括血清素能（5-HT 1A、5-HT 1B、5-HT 1F、5-HT 2A和5-HT 2C）、肾上腺素能（α1和α2）以及多巴胺能（DA-1和DA-2）受体。由于它们能引发血管收缩，这些药物通常被禁止在存在血管危险因素的患者中使用。然而，尽管有这些禁忌证的规定，已有的研究并未完全支持这一观点。美国食品药品监督管理局（FDA）规定Triptans和DHE的包装标签上必须注明，在患有偏瘫性偏头痛（hemiplegic migraine，HM）、基底动脉型偏头痛（basilar-type migraine，BTM）、Prinzmetal型心绞痛、妊娠、IS、CAD的患者中，这些药物是禁忌的。然而，过去的病例研究和回顾性研究表明，在HM患者中，使用Triptans和DHE是相对安全的。这些药物在这些特定类型的偏头痛患者中使用时，并未增加神经或心血管并发症的风险。

3.2  降钙素基因相关肽受体拮抗剂

Gepants是一类小分子降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）受体拮抗剂，可用于急性和预防偏头痛的治疗。与曲坦类药物不同，gepants不会引起血管收缩，而是暂时阻断CGRP的作用，包括血管扩张。在动物模型中，gepants可能导致较大的梗死面积，但它们并没有引起明显的血管收缩。关于gepants在卒中和MI情况下的安全性，在临床试验中存在争议，尚未被明确列为禁忌标准，需要更多的研究来进一步确认。总体而言，目前gepants在偏头痛治疗中显示出相对良好的安全性，但其长期安全性仍需要更多观察和研究。

3.3  抗高血压药物

β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂通常被用于预防发作性偏头痛，然而，它们的使用受到某些健康状况的患者的禁忌证限制。钙通道阻滞剂如维拉帕米和尼莫地平最初被考虑用于预防偏头痛，但由于数据不足和矛盾，其疗效仍然存在争议，需要进一步的研究来确定它们在预防偏头痛中的作用。

3.4  抗抑郁剂

氟西汀［一种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）］、文拉法辛［一种选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）］和阿米替林［一种三环抗抑郁药（TCA）］已被证可以有效控制和预防偏头痛，它们通过影响偏头痛疾病发病机制中的血清素和/或去甲肾上腺素的调节来发挥作用。有研究表明，抗抑郁药，尤其是SSRI可能具有心脏保护作用，而与CVD风险无关。

3.5  抗癫痫药

许多抗癫痫药物对偏头痛或其他头痛患者有效，但大多数可能会引起严重的副作用。特别是，丙戊酸盐、托吡酯、卡马西平和苯妥英可能会对曾被接触过的婴儿产生不良影响。因此，育龄妇女不应使用丙戊酸来预防偏头痛。研究表明，服用抗癫痫药物会面临较高的心血管风险，不同类型的抗癫痫药物在主要心血管事件发生率上没有明显差异。

3.6  降钙素基因相关肽（受体）单克隆抗体

目前已经批准了4种CGRP单克隆抗体（mAbs）用于预防偏头痛，它们分别是erenumab、eptinezumab、fremanezumab和galcanezumab。其中，erenumab是CGRP受体单克隆抗体，而其他3种是CGRP配体单克隆抗体。在多项双盲安慰剂对照试验中，这些抗体被证明可以降低偏头痛发作的频率和减轻疼痛强度，而且短期内没有明显的心血管风险。尽管在短期内使用这些药物相对安全，但目前的知识仍然有限，关于长期CGRP阻断是否会增加心血管和脑血管风险仍然存在不确定性，需要更多的长期数据来更全面地评估这些治疗方法的长期疗效和安全性。

3.7  A型肉毒杆菌神经毒素

A型肉毒杆菌神经毒素（botulinum neurotoxin type A，BoNTA）在治疗偏头痛方面的疗效存在争议。目前仅有两项研究显示出显著的疗效，达到了50%的缓解率。其中，2007年Relja进行的研究评估了BoNTA用于预防EM，结果显示BoNTA组的缓解率达到了50%。此外，2011年Aurora提出了PREEMPT方案，该方案推荐使用BoNTA治疗CM。然而，不同的BoNTA研究在方法和设计上存在很大的差异，因此需要更多的研究来进一步确认BoNTA在偏头痛治疗中的疗效，并深入理解其适应证和最佳用法。目前尚无充分的证据表明BoNTA会增加心血管事件发生的概率。

4 总结和展望

综合分析目前的研究结果，偏头痛与CVD之间存在紧密联系。然而，医学领域对于偏头痛与心血管事件风险增加之间的关系仍存在认知不足的问题。一项涵盖多个领域的医生调查显示，心血管病医生和神经科医生中有超过1/3未能认清这两者之间的关联，而整体医生群体中也有13.3%至20.0%的人存在疑虑。值得一提的是，妇产科医生中有超过85%的人认为偏头痛与CVD存在关联，可能因为他们主要关注育龄妇女。明确定位具有较高CVD风险的偏头痛患者亚群（例如患有MA的个体或年轻女性）至关重要。这将有助于确保治疗措施更精准地针对最可能受益的人群，同时也减少对那些没有CVD风险的个体产生不必要焦虑。未来的研究需要深入挖掘偏头痛与CVD之间的生物学联系，探索更多与发病相关的关键基因和遗传变异，同时加强对遗传学和病理生理学机制的研究。通过更深入的研究，我们有望为偏头痛和CVD的预防和治疗提供更为有效的策略，提高防治效果和患者生活质量。最终，这一努力将加强我们对偏头痛和CVD之间生物学联系的理解，为制定更加精准的个体化治疗和预防策略奠定坚实基础。

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作者信息

作者单位：武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060

通信作者：肖哲曼，E-mail：zmxiao@whu.edu.cn

引证本文

黄莹,肖哲曼.偏头痛与CVD的研究进展:复杂的生物学联系[J].中风与神经疾病杂志,2023,40(12):1069-1073.