CAR-T对手来了！CD19单抗tafasitamab联合来那度胺治疗淋巴瘤提交FDA上市申请

德国生物制药公司MorphoSys近日发布了新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体tafasitamab（MOR208）II期临床研究L-MIND（NCT02399085）的最终分析结果。今年1月，MorphoSys与Incyte签订一项价值20亿美元的全球合作及许可协议，进一步开发和商业化tafasitamab。根据协议，Incyte将支付一笔7.5亿美元预付款，并向MorphoSys投资1.5亿美元购买其美国存托股票。根据特定的开发、监管、商业化里程碑的实现情况，MorphoSys还将有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。

2019年12月30日，已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了tafasitamab（MOR208）的生物制品许可申请（BLA），联合来那度胺治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，CD19是多种B细胞恶性肿瘤的一个明确生物标志物。

2020年3月3日，美国FDA已接受其开发的tafasitamab与 来那度胺（lenalidomide）联用，治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的生物制品许可申请（BLA），并同时授予其优先审评资格，预计将于今年8月30日前做出回复。

L-MIND是一项单臂、开放标签、多中心研究，评估tafasitamab联合来那度胺（lenalidomide）治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者的疗效和安全性，这些患者既往已接受至少一种但不超过3种系统治疗方案，并且不符合高剂量化疗（HDC）和自体干细胞移植（ASCT）条件。

此次数据包括了80例入组研究的患者，这些患者接受了tafasitamab与来那度胺联合治疗，并按照研究方案至少随访了一年。更新的疗效结果基于独立审查委员会对所有患者评估的缓解。

结果显示，研究达到了总缓解率（ORR）主要终点：联合治疗组的ORR为60%（n=48/80）、完全缓解率为43%（n=34/80）。随访17.3个月，中位无进展生存期为12.1个月，中位缓解持续时间为21.7个月。详细数据将在今年6月在瑞士卢加诺举行的恶性淋巴瘤国际会议（ICML）上公布。这些数据确认了2018年12月在美国血液学会（ASH）年会上发布的数据：中位随访8.3个月，总缓解率为49%、完全缓解率为31%。

L-MIND研究首席研究员、法国里昂大学临床血液学系主任Gilles Salles教授评价称，“特别高兴能看到如此高的完全缓解率和缓解持续时间数据，这在R/R DLBCL群体中并不常见。如果批准，基于良好的安全性，tafasitamab联合来那度胺将为这类患者提供一种新的治疗方案，改善预后及生活质量。”

Re-MIND研究：是一项针对现实世界数据的观察性、回顾性研究，旨在分离tafasitamab在与来那度胺联合用药方案中的贡献，并证明联合治疗的效果。研究比较了r/r DLBCL患者接受来那度胺单药治疗的真实世界应答数据和在L-MIND研究中tafasitamab与来那度胺联合治疗r/r DLBCL患者疗效结果。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中76例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。

分析显示，研究达到了主要终点：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。具体数据为：与来那度胺单药治疗相比，tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性(ORR：67.1% vs 34.2%，p<0.0001)，在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：完全缓解率(CR：39.5% vs 11.8%，p<0.0001)、总生存期(中位OS：未达到 vs 9.3个月，p<0.0008)。

“CAR-T杀手”！将向已上市两款CAR-T疗法发起挑战

CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物，在B细胞上广泛表达，可增强B细胞受体（BCR）信号传导，这对B细胞存活非常重要。因此，CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。根据美国癌症研究所网站数据，2018年，CD19已超越PD-1成为最热门的免疫肿瘤学靶点，同时也是最热门的细胞疗法靶点。

Tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰（包含2个氨基酸取代S239D和I332E），通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。

监管方面，tafasitama已被FDA授予治疗R/R DLBCL快速通道资格和突破性药物资格、并被EMA授予治疗DLBCL和CLL/SLL孤儿药资格。

CD19在B细胞各发育阶段的表达及tafasitamab的作用机制

当前，MorphoSys正在开展多项组合疗法研究，评估tafasitamab治疗多种B细胞恶性肿瘤的潜力。关键II/III期研究B-MIND正在评估tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀治疗不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者。II期研究COSMOS正在评估tafasitamab联合idelalisib或venetoclax治疗既往已接受BTK抑制剂（如ibrutinib）治疗的R/R CLL/SLL患者。

根据此次报告的L-MIND研究最终分析数据，MorphoSys计划在今年底前完成向FDA提交tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的生物制品许可申请（BLA），目前正在积极部署美国市场的营销队伍，为tafasitamab商业化做准备。

Tafasitamab上市后将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的两款CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。

疗效方面，tafasitamab（ORR=60%，CR=43%）与Kymriah（ORR=50%，CR=32%）和Yescarta（ORR=72%，CR=51%）具有可比性。用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，需要耗费一定时间，tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用。治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。

也难怪有分析师将tafasitamab称为“CAR-T杀手”，该药上市后势必会对Kymriah和Yescarta带来巨大冲击。

Tafasitamab是一种靶向CD19抗原的人源化单克隆抗体。CD19是在B细胞癌症中广泛表达的抗原，它能够增强B细胞受体介导的信号通路，支持B细胞生存，是靶向B细胞癌症的重要靶点。

目前，tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤，包括DLBCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在全球范围内，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占所有病例的40%;CLL则是成人中最常见的白血病类型。监管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性药物资格(BTD)，联合来那度胺治疗不适合大剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)的r/r DLBCL患者。2014年，FDA授予tafasitamab治疗r/r DLBCL的快速通道资格(FTD)。同样在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治疗DLBCL和CLL/SLL(小细胞淋巴瘤)的孤儿药资格。