Cell Res：重大进展,上海生科院携手四川大学揭示m6A在造血干细胞的作用
2018-07-14 枫叶 iNature
2018年7月13日，中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞所周波研究组与四川大学龚玉萍研究组合作在Cell Research在线发表题为“Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells”的研究论文，该论文提供了证据表明Mettl3是成人骨髓中HS
2018年7月13日，中国科学院上海生命科学研究院生化与细胞所周波研究组与四川大学龚玉萍研究组合作在Cell Research在线发表题为“Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells”的研究论文，该论文提供了证据表明Mettl3是成人骨髓中HSC自我更新的关键调节因子。 它通过促进维持HSC的基因的表达起作用。该研究支持Mettl3在催化m6A形成和调节组织功能中支配m6A甲基转移酶复合物的功能的想法。 这些发现支持了之前的结构和生物化学研究，证明Mettl3是复合物的独特催化亚基。
m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富的真核生物mRNA转录后修饰形式之一。该修饰过程是动态可逆的，并由甲基转移酶复合体（METTL3，WTAP和METTL14组成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相应的阅读器（YTHDF或YTHDC等）协同调控。目前，m6A的生物学功能已备受关注，并成为生命科学热门研究领域之一。最近几年，m 6 A在转录组水平上，作为一个丰富及动态的调控修饰，最近的技术进展确保了m 6 A在转录水平上的鉴定，这反过来加深我们对于m 6A的生物学功能理解。m 6 A的 readers， writers及 erasers的发现，对于理解m 6 A的生物学功能阐述至关重要。在过去几年，那些蛋白功能的研究导致了我们对于m 6 A的功能及调控有了更深的理解。
超过150种RNA修饰已被鉴定为多种RNA物种中的转录后调控标记，包括信使RNA（mRNA），转运RNA（tRNA），核糖体RNA（rRNA），small non-coding RNAs和 lncRNAs。这些修饰调节RNA加工或代谢的各个方面，包括选择性剪接，输出，稳定性和翻译。N6-甲基腺苷（m6A）是许多mRNA中最普遍的修饰真核生物种类包括酵母，植物，苍蝇，和哺乳动物。尽管它在20世纪70年代首次被发现，其功能的详细研究直到2012年左右才开始，当时通过基于抗体的免疫沉淀和高通量测序使m6A的转录组范围分析成为可能。在超过25％的人类转录本中验证了超过10，000个m6A峰。发现它存在于RRACH（R = A或G； H = A，U或C）的共有RNA基序中，并富含长外显子，接近终止密码子和3'非翻译区（3'UTR）。
N6-甲基腺苷（m6A）是由Mettl3-Mettl14甲基转移酶复合物催化，其中WTAP作为其调节亚基。 m6A的生理重要性已经通过其在组织发育和分化中的关键作用得到证实。造血干细胞（HSC）是自我可再生的多能祖细胞，其在整个生命过程中维持所有血细胞谱系。众所周知，表观遗传修饰，如组蛋白或DNA修饰，与HSC自我更新有关。
最近的研究表明mRNA修饰m6A也在造血系统中起作用。在人类中，发现Mettl3-Mettl14介导的m6A促进急性髓性白血病的发展并维持白血病起始细胞。在斑马鱼和小鼠中，Mettl3的敲低阻断了胚胎发育过程中的内皮 - 造血转变，从而抑制了最早的HSCs的产生。令人惊讶的是，在Vav1-cre中删除了Mettl3； Mettl3fl / fl小鼠胚胎对E10.5胎儿造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的数量或功能没有显着影响，这表明细胞自主m6A在早期发育过程中对于HSC自我更新是不必要的。
成年小鼠中Mettl14的条件性缺失导致受体小鼠中造血再增殖能力的轻微。在Mettl14缺陷的骨髓细胞中观察到的再增殖缺陷可以被解释为髓样分化缺陷或HSC自我更新中的缺陷。然而，到目前为止，缺乏证据表明m6A在骨髓中的HSC自我更新中起作用。在这项研究中，研究人员采用遗传方法研究Mettl3和Mettl14在成年小鼠骨髓中HSC自我更新调节中的生理作用。
总之，在这项研究中，研究人员提供了证据表明Mettl3是成人骨髓中HSC自我更新的关键调节因子。 它通过促进维持HSC静止时的基因的表达起作用。 通过研究Mettl3和Mettl14在HSC调节中的功能，该研究工作支持Mettl3在催化m6A形成和调节组织功，能中支配m6A甲基转移酶复合物的功能的想法。 这些发现支持了之前的结构和生物化学研究，证明Mettl3是复合物的独特催化亚基。
原始出处：
Qi Jason Yao，et al.Mettl3–Mettl14 methyltransferase complex regulates the quiescence of adult hematopoietic stem cells.Cell Res.13 July 2018
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