抗血小板药物个体化治疗浅谈

    抗血小板治疗是冠心病预防和治疗的基石。对于接受经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者，当前指南常规推荐双重抗血小板治疗，即小剂量阿司匹林与噻吩并吡啶类药物（如氯吡格雷）联用。然而，即使双重抗血小板治疗，仍有约2%的患者发生支架内血栓，导致急性心肌梗死。因此，如何科学、合理、恰当地应用抗血小板药物，仍是目前冠心病研究领域内亟待探讨和解决的学术问题。
1 血小板功能评估的意义
    对于接受抗血小板治疗的患者，是否需要临床评估血小板功能抑制状况，目前尚无共识。探究其原因，可能由于迄今为止尚无普遍接受的血小板功能临床评估方法，以及由此所派生的对血小板功能检测的临床意义认识不够。然而，已经有充分的证据表明，抗血小板药物的临床反应存在显著的个体差异性。部分患者血小板未能得到充分抑制，从而导致严重支架内血栓形成等心血管不良事件发生，并称之为阿司匹林/氯吡格雷抵抗。对于目前而言，如何尽早识别这些药物抵抗患者，并采取何种措施预防其事件的发生，仍是当前研究的重点所在。PCI术后的患者，尤其高危患者，如植入左主干支架或长支架时，行血小板功能检测显得尤为重要。
2 血小板药物抵抗的识别
    由于当前血小板功能检测尚缺乏公认的标准，因此评价抗血小板药物的药效也就显的困难重重，目前各研究大多围绕血小板活化途径或药物作用位点进行其功能或药效评价。以阿司匹林为例，既可通过检测血小板粘附、聚集功能，亦可围绕TXA2及其代谢产物展开，具体方法本文暂不赘述。总而言之，各种方法均存在一定的不足，因此尚未有所谓的“金标准”存在。由于血小板极易被激活，床旁快速检测方式（Point of Care Test，POCT）正逐渐被国际各大临床研究中心接受，其中VerifyNow系统有望成为主流。
    同时，从理论上说，应用药物后“残余的血小板活性”决定了药物的效果，因此“基础状态下的血小板活性”，以及“被药物抑制的活性”共同决定了药物效果。过高的基础活性或者/且过低的药物抑制均可造成药物抵抗，而且这两种不同机制造成的抵抗类型，有着不同的危险因素及不同的干预策略。对于前者而言，此类抵抗的发生并非由于抗血小板药物的药理作用减弱所致，因此可认为是“假性抵抗”，药物加量可改善抵抗；而后者直接与药理作用相关，此类抵抗可认为是“真性抵抗”，联合用药或换用其他机制的抗血小板药物可能有助于临床获益。宁波市第一医院对99例行PCI的患者在应用双联抗血小板药物后行血小板功能检测，发现女性患者易发生“假性抵抗”，而肥胖患者为“真性抵抗”的危险因素。 3 血小板药物抵抗的干预策略
    目前，冠心病抗血小板治疗仍以群体证据为主导，适当结合个体的冠心病危险分级情况，以此而决定药物使用策略，包括氯吡格雷的应用。因此，该策略并未能充分考虑到个体对抗血小板药物的反应性。然而，已有充分的证据提示，不同个体之间的药物反应性有显著差异，因此未来实施个性化抗血小板治疗策略将是必然趋势。
3.1 提高依从性
    事实上，临床研究中因不能确保研究对象的依从性，同时确实有患者因担心药物不良反应或重视程度不够而导致服药依从性的降低，因此目前的血小板药物抵抗的发生率可能被高估。无论如何，长期规范性的用药是发挥作用首要条件。
3.2 避免药物的相互影响
    NASID类药物可竞争性抑制阿司匹林作用位点，干扰COX-1的乙酰化，故服用阿司匹林时因避免服用此类药物。再者，对于氯吡格雷而言，其发挥作用需经P450相关酶的代谢，主要为2C19和3A4，因此同样经过上述酶代谢的药物均可对氯吡格雷的抑制血小板作用造成不同程度的影响。
3.3 提高药物剂量
    研究表明，在一定程度上，抗血小板药物存在较为明确的量效关系，因此，加大药物剂量较为可行且经济。临床应用时，针对不同患者寻找一个个体化最佳剂量，亦是今后研究的目标。
3.4 联合用药
    增加不同机制的抗血小板药物。如在阿司匹林抵抗的患者中，氯吡格雷可减少胶原及ADP诱导的血小板聚集。同样，氯吡格雷抵抗也是一个需要充分关注的问题，近来新型ADP受体拮抗剂Prasugrel（普拉格雷）进行了多项研究。TIMI 44研究发现普拉格雷l60mg负荷剂量与氯吡格雷600mg负荷剂量相比，前者显示出更强的血小板抑制能力，10mg/d的维持剂量也比150mg/d维持剂量的氯吡格雷的效果要好。但是更换药物无论从经济上还是效益上均需要更多的研究来评估及验证。
    目前，尚无大型研究探索抗血小板药物抵抗患者在加用不同抗血小板药物时，其发生心血管事件的风险是否被降低。可以相信，在统一的标准或检测方法被认定前，相应的策略仍无明确的依据。因此，加用不同的抗血小板药物只限于存在明显适应征的患者，如ACS的患者，而减少药物相互作用以及提高服药的依从性，对所有患者而言都应始终坚持。
    无论是针对检测方式的研究，还是评价干预手段的优劣，今后的研究中，均期望实现抗血小板药物的个体化治疗策略，即建立对该类药物效果的评价体系，以及根据评价结果适时调整用药方式，从而使应用抗血小板药物的患者均能得到最大的获益风险比。