聚焦女性健康：关于HPV疫苗市场的那些事
2018-03-08 高道龙 动脉网
致癌性高危HPV基因型的持续感染与宫颈癌的发生密切相关，而接种疫苗是预防HPV感染和发展为宫颈癌的最有效方法。
宫颈癌是最常见的女性生殖器官恶性肿瘤，发病率在女性恶性肿瘤中居第二位，在某些发展中国家甚至位居首位。
我国宫颈癌流行病学数据表明，中国每年新发病例达13.15万，宫颈癌死亡人数每年约5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%，可见宫颈癌是危害我国女性健康与生命的重要疾病。
南方医科大学南方医院妇产科一项临床流行病学大数据显示，宫颈癌的发病率和死亡率在不同经济状况的国家、不同地区有着明显的地理差异。
发展中国家或地区宫颈癌的发病率和死亡率与发达国家或地区相比，明显较高，城市宫颈癌发病率和死亡率低于农村，我国宫颈癌的分布主要集中在中西部地区。
在一年一度的“女神节”，动脉网与大家分享一些HPV疫苗产业的话题。
HPV 16和18型是宫颈癌最主要的元凶
HPV（人乳头瘤病毒）感染是生殖道最常见的病毒性感染，可在男性和女性中引发一系列疾病，包括癌前病变，可能进展为癌症。
1974年，德国病毒学家Harold Zur Hausen首次提出HPV感染与宫颈肿瘤的关系。
根据HPV衣壳蛋白L1基因序列，目前已鉴定了100多种HPV基因型，依照HPV诱导癌症的潜力，HPV被划分为高危基因型组（16/18/31/33/45/52/58型等）和低危基因型组（6/11型等），与宫颈癌相关的高危HPV型有10余种。
低危型的HPV会造成生殖器、肛门及周围皮肤疣（即常见的尖锐湿疣），比如6和11型HPV就是90%生殖器疣的病因。
虽然绝大多数HPV感染无症状或未引发疾病，并可自行消退，但高危HPV基因型的持续感染可能导致发病。
一些高危型病毒造成的持续性感染则会蛰伏多年，如果未及时治疗，则是导致癌症病变的主要原因。
女性中某些致癌性HPV基因型（16型和18型最为常见）的持续感染可导致癌前病变，如果不治疗可进展为宫颈癌。
目前，全球有三种已经成功研发上市的预防人乳头瘤病毒感染和宫颈癌发病的疫苗，包括葛兰素史克的二价HPV（16/18型）疫苗，默沙东的四价HPV（6/11/16/18型）疫苗和九价HPV（6/11/16/18/31/33/45/52/58型）疫苗。
虽然二价HPV疫苗只针对16和18型病毒的感染，但目前研究表明，16和18型这两种最常见的致癌性HPV基因型，在HPV阳性的侵袭性宫颈癌中大约占了70%。
资料显示，9-45岁的女性是适合接种HPV疫苗的人群，重点人群为13-15岁的女性，内地批准的二价和四价HPV疫苗分别适用于9-25岁以及20-45岁的女性。具体接种哪种疫苗，主要依据医师建议和个人选择，每个疫苗都对应的HPV亚型。
虽然在发生性行为之前接种HPV疫苗的效果最优，但是对于已经发生过性行为的女性，接种HPV疫苗也有良好的保护作用。
一位妇产科医生告诉动脉网记者，市民现可在社区医院及社区卫生服务中心选择接种，不过虽说99.7%的宫颈癌是由HPV病毒引发的，并不等于感染HPV的人99.7%得宫颈癌，这是两个完全不同的概念。
二价和四价疫苗内地均上市
市场上共有三种HPV疫苗，分别为二价、四价和九价。已在中国内地获批的二价和四价HPV疫苗均需接种3剂次。节点一般是第一针的2个月后接种第二针，6个月后接种第三针。
虽然目前已有多个国内外九价HPV疫苗品种正在开展临床试验，但其产品离正式上市还需要几年的时间，九价HPV疫苗中国内地尚无产品上市销售。以下是三种疫苗的详细情况：
1、二价HPV疫苗希瑞适（Cervarix）由葛兰素史克公司生产，2007年上市。国内上市的就是这种疫苗，主要针对16型和18型人乳头瘤病毒，可以预防70%左右宫颈癌及相关癌前病变，没有推出适合男性接种的HPV疫苗。
2、四价HPV疫苗佳达修（Gardasil4）由默沙东公司生产，2006年上市。
2016年5月获得中国食品药品监督管理总局的批准，除可以有效预防16型和18型HPV引发的宫颈癌，还可以同时预防两个低危亚型6型和11型，而这两种亚型可导致肛门和生殖器疣。
3、九价HPV疫苗佳达修（Gardasil9）由默沙东公司生产，2014年上市。
目前在中国内地没有获批，该疫苗在原有四价疫苗的基础上新增了31、33、45、52、58五种亚型，除预防宫颈癌和尖锐湿疣外，同时可预防阴道癌和肛门癌等生殖器肿瘤。
2016年7月18日，葛兰素史克公司的HPV二价疫苗（Cervarix）获得中国食品药品监督管理总局的许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。2017年8月1日，该疫苗正式上市。
2017年11月13日起，重庆、河南、云南等省市相继开放四价疫苗的注射。重庆是国内第一个能够接种四价疫苗的城市，上市的四价HPV疫苗共接种3针次，价格为952元/支，共需2856元。
郑州作为第二个开放接种的城市，每支疫苗价格为820元，整个接种流程结束共需2460元。随后，云南昆明、广西南宁等城市都已陆续开始接种。
2018年1月22日，北京市疾控中心发布消息称，已完成四价宫颈癌疫苗招标、采购及供货准备工作。
截至目前，北京市已有二价及四价两种HPV疫苗可供居民选择使用，适龄人群需提前在居住地附近的接种门诊预约后接种。
根据中国政府采购网公开的北京市卫计委关于四价宫颈癌疫苗采购的公告，四价宫颈癌疫苗的招标采购价为798元／支，全程3支价格为2394元。
2018年2月，上海市疾控预防控制中心发布信息，四价HPV疫苗上海地区3月中旬287个接种点开始接种，价格为803.5元/剂，全程3剂共2410.5元，由于属于第二类疫苗，未纳入医保范畴。
一位生物药的从业者向动脉网记者透露，四价HPV疫苗受药厂产能和审批流程等因素影响，投放市场的数量会有波动。一般新疫苗上市，都会面临供货紧张的情况。
疫苗供货紧张，市场空间大
成年人免疫是一个新兴的市场，南方医科大学南方医院妇产科一项临床流行病学大数据显示，瑞典、芬兰、丹麦、冰岛等国家早在1965年就开始将普查普治列为控制宫颈癌的措施，因此发病率持续下降。
目前全球约有70个国家和地区已经把HPV疫苗纳入国家免疫计划。我国北京、上海、江西等地方陆续开展普查普治，均取得了显着效果。
但从全国范围看，这一工作在一些边远地区尚未开展及规范化，发展不平衡，预防和治疗手段的滞后。
后期更有可能在与政府的合作下进行普遍性教育，使得HPV疫苗的推广更快、更直接。
就目前市场现状而言，HPV疫苗是第一个可以预防癌症的疫苗，老百姓的接受度不言而喻。但是，目前我国成人疫苗市场算是初级阶段，不管是疫苗产品本身还是老百姓的意识，都需要进一步的提升。
另外从疫苗的批签发数据来看，如果市场成熟之后，疫苗数量上远远达不到需求，产量有限，截至发稿，四价疫苗批签发总量927810支，二价疫苗签发总量1727381支。
疫苗批签发数据主要是依照CFDA放行的数据制定，各省指标有两个影响因素，一个是市场的需求，一个是各省的招标制度。
2017年5月到目前，四价疫苗签发数据
（数据来源：中国食品药品检定研究院）
从目前的人口基数来看，疫苗接种适应人群为9-45岁，36个年龄组，粗算每一组年增长人口，这个市场需求和规模是巨大和稳步上升的，目前民众对于健康的认识也在加深。
2017年5月到目前，二价疫苗签发数据
（数据来源：中国食品药品检定研究院）
就HPV疫苗而言，我国目前受种者人群非常广泛，根据国家统计局《中国统计年鉴 2017》，适合二价受种人群（9-25岁女性）就有1.3亿，适合四价受种人群（20-45岁）就有2.7亿。
从2007年GSK上市二价疫苗，到现在市场上的四价、九价疫苗，HPV疫苗产品本身也是在不断的更迭、升级。随着时间的推移、产品的迭代、技术的进步与老百姓预防意识的加强，疫苗的接种率还会上升。
用户最关心什么时候可以接种到疫苗
前瞻产业研究院发布的《2017-2022年中国疫苗行业深度调研与投资战略规划分析报告》数据显示，目前全球HPV疫苗市场销售规模接近32美元（其中默沙东市场规模超过21亿美元，占比超过65%），预计到2020年将超过40亿美元。
我国HPV疫苗理论潜在需求人群约为3亿人（36个年龄组），按照预期2000元的注射价格以及30%的渗透率，则是极其庞大的消费市场。
疫苗预约平台约苗负责人告诉动脉网记者：“平台用户的反馈热情度是非常高的，还在排队等疫苗的受种者就有上百万，分布在全国31个省、345个地市、2696个区县。深圳、成都这些地方的排队等待民众都超过10万+。之前有位西藏用户咨询西藏什么时候可以打疫苗，希望宫颈癌疫苗能早点在西藏中标，早日接种。”
自约苗平台推出HPV疫苗预约服务，用户咨询次数超过80万+，咨询“什么时候可以打到苗”占总咨询量的38%。“二价与四价有什么区别”、“自己应该打哪种疫苗”的咨询人数也非常多。
这说明，用户目前对于疫苗的了解还不够深，只听到能预防癌症，积极性就很高。但是也侧面反应出，疫苗预防相关科普需求也很迫切。
至于目前赴韩国或者中国香港接种HPV疫苗热，春雨医生内容运营负责人告诉动脉网，中国香港接种疫苗一方面政策上可以接种九价，另一方面可能也跟部分内地民众对疫苗的信任度有关，尤其是2016年疫苗事件后引发了一系列关于疫苗的讨论以及担忧。
他表示，九价疫苗中国内地上市的可能性肯定是有的，但是CFDA对于进口药物的监管一直非常严格，其实HPV疫苗本身也面临过一些安全性的质疑，二价和四价疫苗的国内上市就经历了长达6年的临床试验。
根据默沙东全球副总裁、默沙东研发（中国）有限公司总经理李正卿博士对媒体的回应，九价现在还没有进入（针对中国内地的）临床实验阶段，短期内上市不太可能。
成人免疫市场教育任重道远
根据国家有关规定，疫苗类制品在进行强制性检验、审核获得批签发合格后，方可正式上市销售。
疫苗是特殊药品，对于接种单位，国家都是有相关法律规定与要求的，老百姓一定要去国家正规批准的机构接种，比如疾控中心、有接种资质的社康、体检机构等。
2017年11月9日下午，作为默沙东四价HPV疫苗的独家代理，重庆智飞生物制品股份有限公司收到国家食品药品监督管理总局签发的四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母），商品名“佳达修”《生物制品批签发合格证》。
此次四价HPV疫苗获得批签发合格证，标志着四价HPV疫苗正式可以进入市场流通领域，为符合条件的受种者提供防护选择。
动脉网获悉，截至目前，默沙东公司的四价HPV疫苗在内地22个省(直辖市)级单位中标，疫苗上市初期供应紧张。
此次默沙东四价HPV疫苗批签发全过程耗时不到两个月，进度远超预期。上市后，还会持续进行长期的安全性跟踪。
资料显示，默沙东四价HPV疫苗需通过各省疾病预防控制机构组织，并在省级公共资源交易平台集中采购。
此后，再由县级疾病预防控制机构向疫苗生产企业采购，并供应给该行政区域的接种单位后，将陆续进入当地疫苗流通领域推广应用。
作为默沙东四价疫苗的独家代理商，智飞生物负责四价HPV疫苗的推广、销售工作，目前正积极推进。
行业分析人士表示，以默沙东四价HPV疫苗国内定价798元/支(一人份为2394元)，按净利率接近15%，则净利约360元，500万人即为净利润约18亿元。
预计过了市场导入期后，每年接种的人数会增加，如果到峰值时每年有1000万-2000万人接种，年净利可达36亿-72亿元。
正是看中成人免疫这块市场，2017年11月，美年大健康还与智飞生物联合宣布，双方签署协议，拟共同设立成人预防接种门诊全国网络，拟将在旗下体检中心设立成人预防接种门诊，用于HPV疫苗接种服务，已获得CDC的疫苗接种资质。
预防接种的核心是要建立免疫屏障，“防未病”，建立免疫屏障很重要的一点就是要提高疫苗接种率，提供各种便利的接种场景可及性。
目前，就全球而言，中国的成人疫苗接种率非常低，像美国的成人预防受到政府与民间团体的重视，其有综合性的成人免疫程序和疫苗推荐意见，相对应他们的接种场景也非常的多，比如便利店，家庭医生就可以接种疫苗。
成人疫苗接种服务开放给民营医疗机构，有益于预防医疗作为消费性医疗服务在中国的快速发展。
美年、爱康等提供成人预防接种健康服务的场景，以及国家建立了专门的成人预防接种中心，说明国家的疾病预防管理和民众的预防意识在增强，这对国民和相关企业都是好事。
除了进口药，国产研发的生物药也进入临床阶段。我国已经有成都生物制品研究所有限责任公司、厦门万泰沧海生物技术有限公司、上海泽润生物科技有限公司、上海博唯生物科技有限公司和江苏瑞科生物技术有限公司等数十家也进入了临床的不同阶段。
由云南沃森生物技术股份有限公司控股子公司上海泽润生物科技有限公司自主研发并申报临床研究的“重组人乳头瘤病毒九价病毒 样颗粒疫苗（6、11、16、18、31、33、45、52、58 型 L1 蛋白）（毕赤酵母）”（九价 HPV 疫苗）于 2018 年1月15日收到了国家食品药品监督管理总局颁发的《药物临床试验批件》，批件号为：2017L05282。
公司研发的九价HPV疫苗是二价HPV疫苗的升级产品，其二价HPV疫苗目前处于III期临床试验病例收集的最后阶段，其研发和产业化进度居于国内领先。
约苗平台负责人表示：“如果国内研发的HPV疫苗是技术与产品的升级，肯定具有竞争力。随着国内厂家的增多，竞争也会加剧，对所有的厂商都是挑战。”
他表示，越是有竞争，厂商也肯定越会完善服务，老百姓也就能享受到科学技术进步带来的福利。像近期澳大利亚就宣布消灭了宫颈癌，也希望通过我国各方的努力，可以早一点消灭宫颈癌。
但是，成人免疫市场的教育方面还是任重道远的，因为整个问题比较复杂，从大的方面讲，包括美国也一直有anti-vaccine的群体，国内的反疫苗言论也一直在一些小群体里面扩散，加上一些关于疫苗质量和安全性的新闻，反疫苗说在国内还是有一定市场的。
具体到HPV，包括HPV不同亚型的危害、感染HPV与宫颈癌之间的关系、疫苗能够发挥的作用，以及不同人群的选择标准等，需要普及的知识点非常细，科普之路依然任重道远。
最后，根据约苗平台协助深圳疾控做的HPV科普调研显示，超过90%的用户都愿意接种HPV疫苗，这也预示着，我国的成人疫苗也向着好的方向推进，HPV疫苗或许是一个转折点。
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