Oncogenesis：HBx通过HIF-1α/LOX通路重建ECM以促进肝细胞癌的转移
2018-06-02 MedSci MedSci原创
肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90％，是一种致命的恶性肿瘤，与慢性乙型肝炎病毒（HBV）的感染密切相关。HBV编码病毒癌蛋白，反式激活蛋白X（HBx），可与肝细胞的蛋白相互作用以促进癌发生。我们目前的研究集中在HBx与转录因子、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）之间的相互作用，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）在低氧条件（缺氧）稳定，且在肿瘤内因血液而过表达。 本研究中，我们发现，在HBV
肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的90％，是一种致命的恶性肿瘤，与慢性乙型肝炎病毒（HBV）的感染密切相关。HBV编码病毒癌蛋白，反式激活蛋白X（HBx），可与肝细胞的蛋白相互作用以促进癌发生。我们目前的研究集中在HBx与转录因子、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）之间的相互作用，低氧诱导因子-1α（HIF-1α）在低氧条件（缺氧）稳定，且在肿瘤内因血液而过表达。
本研究中，我们发现，在HBV阴性的HCC细胞系中四环素诱导机体过度表达HBx可以进一步稳定HIF-1α在缺氧条件下的表达。相反，在HBV阳性的HCC细胞系中，敲低HBx可降低缺氧条件下HIF-1α蛋白的稳定性。更有趣的是，HBx的过表达提高HIF-1α靶基因家族（HCC中的赖氨酰氧化酶（LOX）家族）的mRNA和蛋白质表达。LOX家族成员的功能是交联细胞外基质（ECM）中的胶原蛋白以促进癌症进展和转移。
扫描电子显微镜分析胶原蛋白，发现与对照HCC细胞相比，HBx敲低的HCC细胞在条件培养基孵育时胶原纤维的体积明显更小。Transwell侵袭实验进一步揭示，与对照HCC细胞相比，较少的细胞能够侵入HBx敲低HCC细胞的条件培养基预处理过的基质胶。原位和皮下HCC模型进一步显示HCC细胞中HBx的敲低降低了胶原交联和体内硬度并抑制了HCC的生长和转移。
综上所述，该研究结果表明，HBx通过HIF-1α/LOX通路重建ECM以促进HCC转移。
原始出处：
Aki Pui-Wah Tse, Karen Man-Fong Sze, et al., Hepatitis transactivator protein X promotes extracellular matrix modification through HIF/LOX pathway in liver cancer. Oncogenesis. 2018 May; 7(5): 44. doi: 10.1038/s41389-018-0052-8
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