【衡道丨文献】胰腺上皮内肿瘤和胆管上皮内肿瘤的病理学特点

2023年7月，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心病理科的Olca Basturk博士为通讯作者，在病理学顶尖期刊《Histopathology》上发表了题为“Intraductal neoplasms of the pancreatobiliary tract:navigating the alphabet”的综述性文章，详尽总结了胰腺上皮内肿瘤和胆管上皮内肿瘤的病理学特点，尤其是分子遗传学的改变。

甘肃省人民医院病理科陈旭医生对这篇文献要点进行了编译，供相关医师参考。

 胰腺上皮内瘤变（PanIN）

①PanIN是侵袭性胰腺导管腺癌的主要前驱病变，通常直径小于0.5cm。它是一种微小的非浸润性上皮性肿瘤，其特征是产生粘蛋白，同时具有细胞和组织结构的异型性。

②根据异型性，PanIN可分为低级别和高级别病变。以前的PanIN1和PanIN2分类现已列入低级别病变。低级别病变在显微镜下是扁平或乳头状的，细胞核位于基底，呈假复层样改变，并显示轻微至中度细胞异型性（图1A）。高级别病变在显微镜下呈现微乳头状或乳头状，异型细胞向导管腔内发芽生长，细胞极性消失，细胞异型性明显（图1B）。

③PanIN常表达MUC1、MUC5AC，不常表达MUC6，高级别病变的p53过表达。PanIN病变的分子改变主要包括端粒缩短、KRAS癌基因激活，低级别PanIN中可见p21上调和CDKN2A失活，高级别病变可见BRCA2、SMAD4/DPC4和TP53肿瘤抑制基因失活（表1）。

表1 胰腺上皮内肿瘤和胆管上皮内肿瘤的病理特征和分子遗传学改变

图1.胰腺上皮内瘤变（PanIN）

A，低级别病变：黏液上皮轻微折叠，轻度细胞学异型性；

B，高级别病变：微乳头结构，极性丧失，核浆比高。

胆管上皮内瘤变

①胆管上皮内瘤变（BilIN）是PanIN在胆道的对应疾病，是一种仅在显微镜下可见的胆管或胆囊肿瘤性病变，分为低级别病变和高级别病变。

②低级别BilIN的特征是扁平生长模式和轻度的细胞异型性，如N：C比率轻度增加，细胞核假复层和深染（图2A）。高级别BilIN可以显示出更复杂的生长模式，可见细胞极性完全丧失和明显的核异型性（图2B）。

③BilIN可表达CK7、CK19、CK20、MUC1、MUC5AC、S100P和p53，大约33%的BilIN病变存在KRAS突变，p21、cyclin D1、DPC4和GLUT-1的突变也参与了BilIN的发生。

图2.胆管上皮内瘤变（BilIN）

A，低级别病变，核复层，深染，核-胞浆（N：C）比率增加；

B，高级别病变：微乳头状/筛状结构，极性丧失，N：C比高。

导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）

①IPMNs为肉眼可见的肿块，为非浸润性肿瘤，通常直径> 0.5 cm，肿瘤生长在胰管内，患者通常因导管阻塞和胰腺炎，而出现非特异性腹部症状。

②根据受影响的胰管，IPMNs可分为三种类型：(i)主管型IPMN（涉及主胰管）；（ii）分支管型IPMN（涉及主胰管的分支）；（iii）混合型IPMN（涉及主胰管及其分支）。主管型IPMN常显示高级别病变，发展为浸润性癌的风险更大。

③IPMNs的特征是产生粘蛋白，细胞在导管内增殖。增生的细胞可以是扁平的，或形成微小的褶皱，甚至是肉眼可见的乳头。IPMN根据上皮异型程度，分为低级别病变和高级别病变。低级别病变的特征是轻度至中度异型性，伴或不伴乳头状突起和活跃的核分裂象。高级别病变的特点是重度异型性、复杂的乳头生成和出芽、核复层伴极性丧失、多形、突出的核仁和大量的核分裂象。

④根据细胞分化模式，IPMNs可分为三种组织学亚型：胃型、肠型和胰胆管型。胃型是最常见的类型，通常发生在分支管型IPMNs。其特征是高柱状细胞，细胞核位于基底，细胞质淡染，绝大多数胃型IPMNs为低级别病变。第二种常见的类型是肠型IPMN，它通常发生在主胰管，其特征是肠型上皮，形成拉长的乳头状结构，内排列高柱状细胞，细胞核呈雪茄状拉长，胞浆嗜碱性（图3B）。肠型IPMN可表现为低级别或高级别病变。胰胆型IPMNs是最不常见的亚型，通常累及主胰管，有复杂的乳头，由长方体细胞组成，胞浆呈嗜双色性性，细胞核增大，核仁突出（图3C）。由于复杂的结构和重度核异型性，胰胆型IPMNs，是高级别病变，具有较高的癌变风险。

⑤大多数IPMNs的上皮标记物阳性（AE1/AE3， CK7, 8, 19和mCEA），肠型IPMN表达CK20，CDX2和MUC2。所有IPMN均表达MUC5AC。

⑥IPMNs中最常见的突变基因是KRAS、GNAS和RNF43。其他基因突变包括PIK3CA、p16/ CDKN2A、TP53、SMAD4、TGFBR2。

图3. 导管内乳头状黏液性肿瘤

（A） 胃型:柱状细胞,核位于基底和淡染的黏液性胞质,类似小凹上皮; 

（B） 肠型:由柱状细胞排列的长绒毛乳头,细胞核呈雪茄状扩大,嗜碱性细胞质; 

（C）胰胆管型:复杂的树状和互连的乳头状细胞组成,具有嗜碱细胞质,核增大,核仁突出。

导管内嗜酸性乳头状肿瘤（IOPNs）

①IOPNs是一种罕见的导管内肿瘤，女性多见。

②它们表现为胰管囊性扩张，具有大而易碎的结节性突出物，没有腔内粘蛋白积聚。显微镜下，IOPNs由分支状乳头和散在的上皮内点状管腔组成。肿瘤细胞边界清晰，含有丰富的颗粒状胞浆，具有较大的中央细胞核和突出的红色核仁（图4）。IOPNs是高级别病变。大约30%的IOPNs与浸润性癌相关。

③IOPNs免疫标记物有MUC1、MUC6、Hep Par-1和CD117。MUC2的表达仅限于杯状细胞。

④ARHGAP26、ASXL1、EPHA8和ERBB4在一些IOPNs中频发突变。在IOPNs中，也可以观察到ATP1B1：：PRKACB和ATP1B1：：PRKACA基因融合。

图4.导管内嗜酸性乳头状肿瘤（IOPN）：复杂的树枝状乳头，具有丰富的嗜酸性细胞质、大而圆、突出的中位核仁

导管内管状乳头状肿瘤

①导管内管状乳头状肿瘤（ITPNs）也是一种罕见的肿瘤，占导管内肿瘤的3%，最常见的症状是腹痛、体重减轻、脂肪泻和糖尿病。大体上，ITPNs形成实性或囊性肿块，并导致胰管扩张（图5A）。

②组织学上，病变由紧密排列的小管组成，形成光滑的大结节。肿瘤细胞呈立方形，中等量胞浆嗜双色性至嗜酸性，无细胞内粘蛋白。细胞核很小，圆形到椭圆形，具有中度/重度不典型，常见核分裂象（图5B，C）。病变区域常伴有腔内分泌物和坏死，常伴有粉刺样病变。可见透明细胞改变，软骨或骨化生。ITPNs为高级别病变。70%的ITPNs与浸润性癌相关。

③ITPNs的MUC1和MUC6染色阳性，但MUC5AC总是阴性。ITPNs存在PI3K通路相关基因（如PIK3CA、PIK3CB、INPP4A和PTEN）的突变。某些染色质重构基因（MLL1、MLL2、MLL3、BAP1等），可能在ITPNs中发生突变。

图5.导管内管状乳头状肿瘤（ITPN）：A，扩张胰管内息肉样肿块；B、C，多个轮廓光滑轮廓的细胞结节，主要表现为管状结构

胆管导管内乳头状肿瘤（IPNB）

①胆管导管内乳头状肿瘤（IPNB）是胆管中IPMN的对应病变。患者通常表现为复发性和间歇性腹痛和胆管炎相关症状。

②IPNB表现为质脆的乳头状或息肉状肿块，胆管扩张。显微镜下，大多数IPNBs主要显示乳头状或管状乳头状生长模式（图6）。然而，一些病例可见管状生长模式。

③目前的世卫组织描述了基于形态学分化的四种IPNB亚型；即胰胆管型、肠型、胃型和嗜酸细胞型。IPNBs根据其细胞结构特点被分为低级别病变和高级别病变。高级别IPNBs常与浸润性癌相关，通常以管状腺癌的形式出现。最近，另一种分类系统将IPNBs分类为1型和2型。1型IPNBs多见于肝内胆管，具有规则的绒毛状、乳头状或管状结构，通常伴有低级别病变。2型IPNBs出现在整个胆道系统中，并有更多的异质性外观。

④IPNB常见APC、CTNNB1和STK11基因突变，SMAD4、GNAS和RNF43突变在肠型IPNBs中更为常见，而在胰胆型IPNBs中，肿瘤抑制基因如TP53、CDKN2A/B和ARID2中经常发生改变。

图6.胆管导管内乳头状肿瘤（IPNB）：胆管（黄色箭头）的纤维血管轴心，并伴有浸润性癌

胆囊内乳头状肿瘤

①胆囊内乳头状肿瘤（ICPN）是浸润前上皮性肿瘤，发生于胆囊黏膜。它通常直径≥1厘米。ICPN常发生在老年女性中（F：M = 2：1，平均年龄= 61岁）。近一半的患者出现右上象限腹部疼痛。

②大体上，病变在胆囊内呈现外生性生长，表面为质脆的颗粒状赘生物，且病变很容易从黏膜上脱落。

③显微镜下，病变的生长方式为乳头状、管状或管状乳头状。ICPN具有四种形态。最常见的是胆管型，其特征是乳头内排列有立方细胞，具有透明/嗜酸性细胞质，细胞核大，有突出的核仁（图7）。胃/小凹型的特点是腺体排列着高的柱状细胞，胞浆苍白；胃/幽门型的特点是背靠背的黏液腺，类似于胃幽门腺。肠型，形态上类似于结肠腺瘤，其特征是乳头状结构排列的柱状细胞，核有假复层雪茄状核。最不常见的亚型是嗜酸细胞亚型，由非典型嗜酸细胞排列的树枝状乳头（丰富的颗粒状细胞浆和突出的核仁）结构组成。ICPN可显示低级别或高级别病变。

④免疫组化结果显示，胆管型ICPN可表达CK7和MUC1；肠型可表达CK20、CDX2和MUC2；胃小凹型可表达MUC5AC；胃幽门/幽门腺型表达MUC6；嗜酸细胞型表达MUC1和Hep Par1。KRAS突变较为常见。

图7.胆囊内乳头状肿瘤（ICPN）：不典型胆管/立方细胞，细胞浆透亮至嗜酸性，细胞核拉长，乳头状和管状结构，伴有低（箭头）和高（箭头）级别异型性

参考文献及书籍：

1.Xue Y, Basturk O. Intraductal neoplasms of the pancreatobiliary tract: navigating the alphabet. Histopathology. 2023 Jul 16.