ASCO 2014专家点评：mCRC一线靶向治疗抗VEGF还是抗EGFR？

任何一个从事结直肠癌诊疗工作的医生，如果要问对即将召开的2014年ASCO有什么期待，毫无疑问，我想大家的答案都会提到一个研究，那就是CALGB/SWOG 80405，全称是“FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期研究”，这是一项mCRC一线治疗中两种靶向治疗——西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头研究。 为何这个试验这么引人关注呢？这得从背景说起，从去年ASCO最热的研究FIRE-3说起。

大约10年前，当奥沙利铂和伊立替康都成为mCRC的有效治疗药物后，当时对于一线治疗中孰优孰劣（FOLFIRI对FOLFOX）也曾经面临同样的争论，后来经过V308等头对头研究后得出结论，两种治疗疗效一样，才平息了争论，为临床治疗选择指明了方向。如今，进入分子靶向治疗时代后，又面临十年前同样的问题，对于KRAS野生型mCRC患者，目前适用的两大类一线靶向治疗，抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（西妥昔单抗、帕尼单抗）和抗血管生长因子（VEGF）治疗（贝伐珠单抗），孰优孰劣，临床上应该首选哪一类治疗？

对于这个问题，一直没有定论，直到2013年ASCO年会，针对该问题的第一项头对头研究、来自德国的大型Ⅲ期临床研究FIRE-3发布结果，FOLFIRI联合西妥昔单抗对比FOLFIRI联合贝伐珠单抗，一线治疗KRAS野生型mCRC，在无进展生存（PFS）结果一样（均为10个月）、主要终点意向治疗人群（ITT）总有效率（ORR）没有显著差异（62%对58%）的情况下，次要终点总生存（OS）出现了显著差异，西妥昔单抗组优于贝伐珠单抗组（28.7个月对25个月，HR=0.77，P=0.017）；另外一项小型的Ⅱ期试验PEAK（FOLFOX联合帕尼单抗或贝伐珠单抗）也得出类似结果，这些结果引发了极大的争议和讨论，成为2013年最热的话题。

很快，来自PRIME、PEAK研究的进一步分析结果发现，除了KRAS第2外显子突变以外，KRAS第3、4外显子及NRAS突变（称之为新RAS突变）不但不能从帕尼单抗的治疗中获益，而且，与单纯FOLFOX方案化疗相比，FOLFOX联合帕尼单抗还出现了生存受损的情况。

在2013年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FIRE-3研究更新了关于RAS基因的数据，发现新RAS突变者，贝伐珠单抗组的疗效要优于西妥昔单抗组（ORR 58.1%对38.2%，OS 为20.6个月对16.4个月），但对于所有RAS均为野生型患者，西妥昔单抗组的生存则显著延长（33.1个月对25.6个月月，HR=0.7，P=0.011）。

PRIME研究关于RAS的数据更新结果在《新英格兰医学杂志》发表后引起轰动，使得RAS检测及其在抗EGFR靶向治疗中的价值成为2013年结直肠癌诊疗领域最热门的话题，随后欧盟、美国食品药品监督管理局（FDA）等均快速反应，要求除了传统的KRAS第2外显子以外，必须检测其他RAS基因的突变，来指导抗EGFR治疗的选择，对于RAS突变或未知者，欧盟将FOLFOX联合帕尼单抗或西妥昔单抗列为了禁忌证。

另一方面，由于通过RAS的筛选，使得抗EGFR治疗的优势人群越来越明确，而抗VEGF始终找不到生物标志物来筛选人群，因此，在现有的头对头对比研究FIRE-3和PEAK研究中，数据表明抗EGFR优于抗VEGF，使得一线治疗中的抗VEGF和抗EGFR之争似乎出现了偏向，但由于对最重要的研究FIRE-3研究，存在很多无法解释的现象（例如ORR和PFS无显著差异、后续治疗时间不均衡等），这个研究饱受争议，欧洲和美国对FIRE-3研究的结果解读也存在明显反差，正是在这种背景之下，业界把期待的眼光投向了另一项更大型的Ⅲ期随机对照研究，那就是CALGB/SWOG 80405，期待它的数据能带来更多的信息，甚至于为这个争论画上一个句号。

CALGB/SWOG 80405研究在美国一共入组了1142例KRAS第2外显子野生型的mCRC初治病例，随机接受FOLFIRI/mFOLFOX6联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗，主要研究终点是OS，其中70%的研究者选择了mFOLFOX6方案做为化疗骨架。

2014年，ASCO将CALGB/SWOG 80405研究作为有可能改变临床实践的最重要的5个研究之一（LBA 1-5），于美国时间2014年6月1日14：45分，在全体大会专场（Plenary session）由主要研究者、来自美国加州大学洛杉矶分校（UCSF）的弗农（Venook）教授进行汇报，而出于保密，该研究的摘要信息要到2014年6月1日早上7：30分才在现场进行公布（摘要号LBA3），而这更加让这个研究显得神秘和可期待，可谓万众瞩目。

那么，如何来看待这个研究将要带来的结果呢？虽然现在还不知道具体结果，除了关注常规的那些问题，例如二线及后续治疗、转移瘤的切除等，以下几个问题也值得关注：

1、本次ASCO只报告KRAS第2外显子野生型的数据，因为RAS的数据分析尚未完成；

2、研究中70%的患者化疗方案是FOLFOX方案，只有30%是FOLFIRI方案，各亚组间会不会有不同？基于PRIME、FIRE-3、PEAK等研究的数据，在KRAS第2外显子野生的患者中新RAS的突变率大约在15%作用，而一旦新RAS突变，与FOLFOX联合会使得疗效受损。这会不会对CALGB/SWOG 80405研究结果带来影响，也值得关注。

在今年ASCO之后能否平息mCRC一线靶向治疗中抗EGFR与抗VEGF的争论呢？让我们拭目以待。