肺癌骨转移 有哪些处理方法你还没掌握？
2019-06-03 张孟伟 肿瘤时间
目前肺癌发病率以及死亡率仍居第一位。并且肺癌发病隐匿，确诊时大约 50-70% 为晚期，10-15% 的肺癌患者出现骨转移的情况，很多患者是以骨转移为首发症状的。骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端，最常见的部位是胸椎及腰椎，主要以溶骨性病变为主。下面，我们就详细讲讲肺癌患者骨转移的具体情况。临床表现骨痛主要是因为肿瘤增大，分泌一些炎症介质、侵犯骨膜神经等组织会引起比较严重的疼痛症状。骨相关事件
目前肺癌发病率以及死亡率仍居第一位。并且肺癌发病隐匿，确诊时大约 50-70% 为晚期，10-15% 的肺癌患者出现骨转移的情况，很多患者是以骨转移为首发症状的。骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端，最常见的部位是胸椎及腰椎，主要以溶骨性病变为主。
下面，我们就详细讲讲肺癌患者骨转移的具体情况。
临床表现
骨痛
主要是因为肿瘤增大，分泌一些炎症介质、侵犯骨膜神经等组织会引起比较严重的疼痛症状。
骨相关事件
病理性骨折，骨放疗，骨手术，脊髓压迫，高钙血症。
当肺癌的患者出现骨痛/骨折、脊髓或神经受压症状、碱性磷酸酶升高、高钙血症的情况时需要检查有没有骨转移的情况。
骨扫描
首选的筛查方法，但不能作为确诊依据。优点：灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊。缺点： 可以呈现出假阳性的情况。
图源：病例采集
PET-CT
缺点：不同的显影剂对不同类型的骨转移病灶的诊断意义不同，所以要选择合适的显影剂才能更好的做出诊断，另外就是价格昂贵。
X 线
优点：对骨转移瘤有一定的特异性，其操作简单、费用低廉，仍是诊断骨转移的主要诊断工具。
缺点：难以发现早期病变，灵敏度低，作为一种补充的评估手段。
CT
优点：对全身骨显像检查阳性而 X 线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI 禁忌的患者较有价值，敏感性及特异常较高；能够精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块；增强 CT 有助于显示骨转移瘤的血供特点及病变与周围组织之间的关系。
缺点：对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，CT 诊断的敏感性较低。
MRI
优点：MRI 对于骨转移的诊断有较高的敏感性和特异性。MRI 有优于全身骨显像的敏感性，当怀疑骨转移，全身骨显像和 X 线平片仍不能确定时，可行 MRI 检查提供诊断证据。MRI 对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且 MRI 有助于骨转移与其他骨病变的鉴别。
缺点：操作时间较长，对于伴随有骨相关时间的患者在进行检查的时候可增加患者痛苦。
骨活检
病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为：如果肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏病灶，骨活检为非必须操作；如果肺癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，则应积极进行活检。
诊断标准
肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：
①临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；
②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。
治疗方案
治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等 SREs。综合治疗方式包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。
原发病治疗
可以根据肺癌的不同病理类型选择不同的治疗方案。
对于晚期驱动基因阴性肺癌患者含铂双药联合化疗是标准一线方案，在缓解率和生存期方面均显着优于单药方案。推荐以顺铂或卡铂为基础的含铂双药方案。
对于伴随有驱动基因阳性的肺癌患者可以根据突变的基因选择相应的靶向治疗药物。
放疗
放射治疗是肺癌骨转移有效的治疗方法之一，能够减轻或消除症状、改善生活质量、延长生存，还能预防病理性骨折和脊髓压迫的发生及缓解脊髓压迫症状。
放射治疗包括外照射和放射性核素治疗两类。
外照射
单次放射适用于：①非中线骨转移；②行动不便急需解决骨痛的患者。
多次放射适用于：①因其他治疗止痛无效因疼痛需要放疗的骨转移患者；②有骨折风险患者。
对大多数无椎体骨或重要结构骨转移的初治骨转移瘤患者，可推荐单次大剂量放疗。但再放疗和病理性骨折的发生率高于分次放疗。推荐单次放疗用于活动及搬运困难的晚期肺癌骨转移患者.
放射性核素
(1) 诊断明确的多发性骨转移肿瘤，99Tcm-MDP 骨显像证实骨转移病灶处有浓聚。即使 X 线检查为溶骨性病灶，只要骨显像该病灶浓聚 99Tcm-MDP，89Sr 治疗就可能获得疗效。
(2) 原发性骨肿瘤未能手术切除或术后残留病灶或伴骨内多发转移者，99Tcm-MDP 骨显像证实病灶处有浓聚。
(3) 治疗前 1 周内的血红蛋白>90 g/L，白细胞 ≥ 3.5×109/L，血小板 ≥ 80×109/L。
注意事项：
1. 89Sr 治疗前后行局部放疗是安全的，但治疗前后 3 个月内应避免行大野放疗（半身放疗）；
2. 在 89Sr 治疗前 4 周-8 周内、治疗后 6 周-12 周内应停用具有长效骨髓抑制作用的化疗药物；
3. DIC 是 89Sr 治疗后引起严重血小板减少症的危险因素，在 89Sr 治疗前应行凝血功能检测以排除亚临床 DIC，尤其应注意近期有血小板急剧降低的患者；
4. 应排除非骨肿瘤导致的骨痛患者，如脊髓压迫、肿瘤组织压迫等；
5. 如受肿瘤侵犯的骨骼有 50% 以上的骨质破坏（尤其是四肢骨），或者伴有病理性骨折，应避免单独使用 89Sr 治疗。
骨改良药物
肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH 或 ALP 增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。
推荐双膦酸盐和地诺单抗（denosumab，D-mab）用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防 SREs 发生方面，患者均可从治疗中受益。
双磷酸盐类
研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为 9 个月-18 个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药 9 个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。
停药指征：用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。在应用唑来膦酸期间最好不要做口腔侵入性操作。
地诺单抗
「RANKL 的完全人单克隆抗体，与 RANKL 有很高的亲和力，阻止 RANKL 活化破骨细胞表面的 RANK，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建。」
地诺单抗可用于实体瘤骨转移骨相关事件的预防、患骨巨细胞瘤后不可切除或手术切除可能造成严重并发症的患者，以及双磷酸盐耐药的恶性肿瘤的高钙血症。
切记，不用于多发性骨髓瘤患者骨相关事件的预防。大家可以思考一下原因并留言。
常用剂量 120 mg，皮下注射（上臂、上大腿或腹部），每 4 周 1 次。需要治疗或预防低钙血症时应补充钙剂和维生素 D。
最常见的不良反应（每例患者发生率大于或等于 25%）为疲劳/虚弱、低磷酸盐血症和恶心。
镇痛方案
镇痛药物
对于肺癌骨转移药物患者可以根据癌痛三阶梯治疗原则选择相应的止痛药物。
对于轻度疼痛可以选用非甾体类抗炎药物治疗，用药要注意最大限制剂量及药物的不良反应，特别是消化道反应及肝损伤。对于中度-重度的疼痛可根据疼痛评分选择弱阿片类或者强阿片类止痛药物，用药期间药物注意阿片类的不良反应，阿片类药物的常见不良反应包括便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍以及呼吸抑制等。除了便秘之外，这些不良反应大多是暂时性的或可以耐受的。
辅助镇痛药物
抗惊厥类药物
用于神经损伤所致的撕裂痛、放电样疼痛及烧灼痛。
三环类抗抑郁药
用于中枢性或外周神经损伤所致的麻木样痛、灼痛，该类药物也可以改善心情、改善睡眠。
激素类药物
对于肺癌脊柱转移有脊髓压迫症状的患者具有较好的治疗效果，常用药物包括甲基强的松龙、地塞米松等。
参考文献
2. Gyori， D. J.， et al. Evaluation of appropriate use of bisphosphonates and denosumab in patients with cancer.2019. J Oncol Pharm Pract： 1078155219842277.
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