脓毒症休克：管理和预后

摘要

脓毒症和脓毒症休克在过去几十年中变得越来越普遍。随着这一增长，脓毒症仍然是入住ICU的最常见原因，也是最常见的死因之一，给医疗机构带来了巨大负担。脓毒症休克对患者的生活造成了毁灭性的后果，包括器官衰竭和其他长期并发症。由于其动态的临床表现，已经制定了有效改进诊断和管理的指南和工具。然而，由于目前的指南和研究对比存在不一致性，仍然需要循证标准化程序来诊断、治疗和随访脓毒症和脓毒症休克患者。标准化将有助于医生更好地管理脓毒症，最大限度地减少并发症和降低死亡率。脓毒症休克由于其临床特征和生理动力学的多样性，通常难以控制，影响预后。因此，本综述介绍了文献中关于脓毒性休克诊断、管理和预后的可用数据，以概述脓毒症休克的最新最佳实践方法。
类别：急诊医学、预防医学

关键词：指南，管理，诊断，脓毒症，脓毒症休克

引言及背景

脓毒症是入住ICU的主要原因，也是高收入国家的主要死亡原因，给公共卫生带来了巨大负担。2009年，脓毒症是美国最昂贵的医疗保健疾病，占医院总费用的5%。由于治疗每位脓毒症患者的费用约为5万美元。此外，在英国进行的研究估计，治疗严重脓毒症每年将花费医疗系统约25亿英镑。

2008年至2012年间在加泰罗尼亚进行的一项研究发现，脓毒症的发病率每年增加7.3%，从2008年的167.2/10万人增加到2012年的261.8/10万人。不过，全球发病率的增长率估计为9%。据报道，截至2017年，脓毒症每10万人中有148.1人死亡，每年约有800万人死亡。其死亡率从高收入国家的15-30%到低收入国家的50%或更高不等。研究表明，与脓毒症相关的入住ICU人数呈上升趋势。2010-2015年，美国费城三家医院与脓毒症相关的入院率从3.9%增加到9.4%，而新西兰和澳大利亚的这一数据，则从2000年的7.2%增加到2012年的11.1%。

尽管流行病学统计数据仍然缺乏，尤其是在中、低收入国家，但最近一项旨在确定全球脓毒症发病率的评估发现，脓毒症和严重脓毒症的总体发病率分别为每10万人/年288例和148例。本综述旨在介绍脓毒症休克的文献数据，以帮助医护人员了解脓毒症休克最新的最佳实践和方法。

综述

临床特征

严重的脓毒症和脓毒症休克是社区获得性感染和医疗相关感染的结果。其体征和症状包括发烧>38℃、呼吸急促、面色苍白、乏力、多汗、厌食、呼吸频率≥22/min、精神状态改变、心动过速和缺氧等。肺炎引起的脓毒症可出现体温低于36℃、呼吸音异常和痰液生成。最常见的最初来源是肺炎，几乎占所有病例的一半，肺炎之前可能有尿路和腹腔感染。

大多数都是细菌性感染，最常见的革兰氏阳性菌株是金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌，而最常见的革兰阴性菌株是大肠杆菌、克雷伯菌和铜绿假单胞菌。然而，通常只有三分之一的血液培养物呈阳性，而在三分之一病例中，所有部位的培养物都可能呈阴性。血液培养的敏感性可因为开始经验性抗生素治疗而降低。建议在开始抗生素治疗之前采集血液标本，以增加阳性结果的可能性。

脓毒症和脓毒症休克的风险通常会随着年龄的增长而增加，但它是双峰分布的，新生儿免疫力不成熟，故在新生儿中更高，在年轻人中更低，然后在60岁后，由于老年人免疫力老化，风险再次上升。男性与脓毒症和脓毒症休克的风险增加有关。雌激素对免疫反应和心血管功能有保护作用，这可能是女性患脓毒症风险较低的原因。许多研究报告称，男性和女性之间没有显著的风险差异。合并症和免疫抑制药物会增加脓毒症和脓毒症休克的风险。脓毒症和脓毒症休克也会受到季节的影响，冬季的发病率更高。这是由于冬季肺部感染的发病率增加，而肺部感染是脓毒症的危险因素。此外，脓毒症和脓毒症休克与其他因素有关，如营养不良、贫困、教育水平较低、脓毒症症状出现和开始治疗之间的时间过长，以及感染误诊。

诊断

脓毒症休克有各种各样的体征和症状。然而，定义脓毒症休克最重要和最常见的是脓毒症（疑似或有记录的感染），持续性收缩压＜90mmHg或平均动脉血压＜65mmHg，尽管进行了充分的液体复苏，但组织灌注不足及其他原因的证据无法解释。虽然这些症状普遍存在，但根据欧洲重症监护医学会（ESICM）的一份共识声明，不应要求以它们来定义休克。这是因为脓毒症休克的体征和症状变化很大，取决于受影响的系统，它与许多疾病有关，如手术部位感染、创伤、烧伤、心内膜炎、坏死性筋膜炎、艾滋病毒、胰腺炎、脑膜炎、感染性关节炎和新冠肺炎。

我们创建了脓毒症筛查工具，以鼓励早期发现脓毒症并进行及时干预。尽管大多数工具的预测价值很弱，诊断准确率跨度大，但它们仍然可促进临床治疗的改进。这些工具与临床症状一起使用，包括全身炎症反应综合征（SIRS）标准、感染、生命体征、国家预警评分（NEWS）、序贯器官衰竭评估（SOFA）、快速序贯器官衰竭评分（qSOFA）或改良预警评分（MEWS）。Quick SOFA，或qSOFA，专门包括可以在临床环境中快速评估的标准，如意识水平、呼吸频率和收缩压。当同时存在以上两种特征时，患者被认为是qSOFA阳性。然而，qSOFA的低特异性使得需要实验室检测来将其与其他疾病区分开来，并评估器官功能和酸碱平衡。这是因为，在大多数情况下，组织低灌注出现在低血压发生之前。尽管进行了临床评估，但仍需生物标志物用于诊断和预后预测。虽然没有足够的特异性，但它们在临床实践中用于监测感染过程或排除感染，以区分脓毒症和其他炎症性疾病。组织低灌注的存在可以通过检测血乳酸浓度来确定。因此，血清乳酸水平的升高表明器官衰竭或清除进程改变。此外，高乳血症是严重脓毒症的一种标志物，也被用作预后指标，因为它与死亡率上升35%至70%有关。

C反应蛋白（CRP）

它是一种蛋白质，通常在急性期增加，由肝脏和其他细胞产生，如肺泡巨噬细胞。细菌感染是一种强烈的刺激，可导致CRP水平在短期内显著升高；这些水平的变化可以帮助诊断和预后判断。因此，血浆CRP水平的下降表明感染的清除和对抗生素的反应。然而，CRP值不能反映急性程度，因为它们在治疗数天后会缓慢上升和下降，因此CRP在脓毒症的早期过程中无用。

降钙素原（PCT）

降钙素原是降钙素的116个氨基酸的前体，其响应于毒素而分泌。它在脓毒症后的头几个小时增加，并在24-48小时达到峰值。分泌随着全身细菌感染而增加，并且细菌和病毒感染之间的区别极小。正常水平的PCT可排除诊断。然而，PCT并非是脓毒症的代名词。即使在低PCT水平的患者中也应开始治疗脓毒症。

细胞因子

细胞因子可以提供比PCT或CRP更多的信息。例如，白细胞介素-6（IL-6）在炎症发生早期升高并且与严重性和预后相关。另一方面，细胞因子可以在几种疾病中升高，故而不被认为是特定的生物标志物。

Presepsin（sCD14-亚型）

这是一种糖蛋白，具有脂多糖受体的功能。虽然其诊断价值有限（与PCT相比），其水平在脓毒症早期升高。此外，其水平与脓毒症的严重程度和死亡率相关，因为研究表明，Presepsin水平较高的患者死亡率更高。因此，Presepsin被认为是管理脓毒症的有用生物标志物，因为它可以早期评估严重程度。

单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）

这是一种由许多促炎细胞分泌的趋化因子。其血浆水平是预后的可靠生物标志物。免疫球蛋白（Ig）的循环水平可以预测IgG1的死亡率。另一方面，IgG1、IgA和IgM缺乏对生存的影响很大。此外，Ig水平有助于表明静脉注射免疫球蛋白作为一种治疗方法是否有益。

肾上腺髓质素前体（Pro-ADM）

在脓毒症或脓毒症休克患者中，由于肾上腺髓质素的降解，它会增加，与感染的严重程度的相关性比PCT和聚合酶链式反应（PCR）更高。这使得能够用于识别需要进入ICU的重症病例。Pro-ADM也有助于预测住院时间，这有助于选择治疗方案。

脓毒症患者的管理

根据拯救脓毒症运动指南，脓毒症休克患者应按以下方式进行系统管理：

控制源头

在诊断的头几个小时内，应对所有疑似患者开始经验性抗生素治疗，如广谱抗生素，以帮助控制源头。如果需要，去除受感染组织可减少扩散并控制脓毒症的来源。

休克的治疗

尽早开始治疗对生存至关重要。初始干预的目标是将中心静脉压恢复到8-18mmHg，平均动脉压大于65mmHg，上腔静脉血饱和度达到70%。这是通过用晶体和胶体进行液体复苏来实现的。患者可能需要机械通气和使用血管活性药物（如：治疗液体难治性病例中使用肾上腺素）。多巴胺不推荐作为一线药物，因为它通过对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的抑制作用降低催乳素和生长激素而导致免疫功能紊乱。

增强宿主的反应

皮质类固醇和加压素在血管麻痹性病例或基础皮质醇水平未受刺激的患者中应用。虽然并非所有病例都需要中心静脉给药，但它可以准确监测混合静脉血氧（MVO2）和中心静脉压（CVP）。经右心房的中心导管监测较下肢的静脉导管监测更准确。多巴胺、去甲肾上腺素和苯肾上腺素都可以安全地高剂量给药。早期目标导向治疗（EGDT）是严重脓毒症治疗的标准实践；不管如何，这种方法已被证明可以提高存活率。血压的稳定也会影响生存率。

抗菌治疗

经验性广谱抗生素应在第一个小时内给药。然而，时间是有争议的，因为它尚未通过循证确定。用多种药物方案覆盖大多数病原体对于确保足够的覆盖率很重要。最初的选择应基于影响抗生素有效性的个体因素，如患者年龄、感染源、既往抗生素使用、合并症、多重耐药菌、脓毒症休克的严重程度和患者免疫力。足够的剂量也是重要的，因为药物功效取决于峰值血药浓度和病原体的最小抑制浓度。因此，建议初始较高剂量以维持药物的治疗血药浓度。

并发症

脓毒症相关的肺功能障碍

脓毒症通常伴有肺功能障碍，也称为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或急性肺损伤（ALI）。根据之前的研究，脓毒症相关ARDS的预后比非脓毒症相关ARDS的预后更差。脓毒症诱发的ARDS患者的病死率高于其他危险因素导致的ARDS。ARDS的基本病理生理学是由细胞间关联失调或组织坏死引起的微血管通透性增加。大量研究表明，中性粒细胞是先天免疫中重要的终末效应细胞，对ARDS的组织损伤有显著的促进作用。已经证明中性粒细胞也会导致其他器官的功能障碍。中性粒细胞释放的颗粒酶、活性氧代谢物、生物活性脂类、细胞因子等均可导致中性粒细胞胞外陷阱的形成，其中大部分可直接或间接损伤组织，增加微血管通透性，引起肺水肿。除了肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1是脓毒症休克的重要贡献者之外，称为白细胞介素8的强大的中性粒细胞趋化因子在ARDS的病因学中也起重要作用。现在理解一些与损伤相关的分子模式（DAMPs）作为介质或细胞因子作用。高迁移率族蛋白1（HMGB-1）是一种最初被归类为核结合蛋白的分子，与脓毒症及脓毒症相关的ARDS有关。类似脓毒症的情况和ALI可由线粒体DAMPs引起，它也可以触发多形核白细胞（PMN）。凋亡和自噬也参与与ARDS相关的脓毒症诱导的组织损伤和中性粒细胞介导的组织损伤。

心脏功能障碍

在使用血管升压药或容量复苏后，静脉回流增加，患者表现为高心输出量和全身血管低阻力的高动力特征。然而，心肌功能降低通常与此反应一致。IL-1和IL-6是促炎细胞因子，其降低心肌细胞的收缩性并导致冠状动脉内皮产生血管细胞粘附分子1（VCAM-1），促进中性粒细胞迁移到心肌中。重要的是，一氧化氮（NO）促进促炎细胞因子的释放，减少心肌氧的使用，并下调β-肾上腺素能受体。因此，近三分之一的脓毒症患者由于运动功能减退和射血分数较低而引发可逆的左心收缩功能障碍，对生存的影响未知。另一方面，二分之一的患者出现舒张功能障碍，这与死亡风险增加80%有关。右心功能不全的脓毒症患者死亡风险增加60%。

肾脏

在这种渐进式器官功能障碍中，另一个常见靶向的器官是肾脏系统。超过一半的脓毒症或脓毒症休克患者会发生急性肾损伤（AKI）。AKI定义为48小时内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl，或7天内从基线增加50%，尿量＜0.5 ml/kg/h超过6小时。与非脓毒症相关的AKI相比，脓毒症相关AKI患者的院内死亡风险高62% vs 36%。然而，尽管脓毒症相关AKI的发病率很高，但其基本过程尚不完全清楚。公认是肾灌注不足导致急性肾小管坏死。管状细胞凋亡和氧化应激。此外，脓毒症的治疗还可能通过使用肾毒性药物和过量或非生理性液体复苏引起AKI。中心静脉压升高导致肾血管压力升高，进而引起器官水肿，囊内压升高和肾小球滤过率降低。有证据表明，与乳酸林格相比，生理盐水的使用与肾损伤和生存率低有关。

肝脏

脓毒症/脓毒症休克并发肝功能衰竭患者的死亡率非常高。脓毒症相关的肝损伤是一个非常复杂且对其知之甚少的病因。拯救脓毒症运动指南指出，胆红素浓度升高>2mg/dL和国际标准化比值（INR）>1.5的凝血问题的出现是脓毒症期间肝功能障碍的指标。胆红素不适合作为反映复杂肝功能的单一指标，因为它缺乏特异性，无法区分急性肝功能衰竭和早期肝功能障碍。缺氧性肝炎、脓毒症引起的胆汁淤积和蛋白质合成中断，如凝血障碍，是脓毒症相关肝功能障碍的临床症状。ICU中使用的镇静镇痛可能掩盖肝功能衰竭的症状，肝功能衰竭与血氨含量增加有关，表现为精神错乱、意识丧失和肝性脑病。尽管脓毒症休克是脓毒症的一种并发症，但它也会导致严重的危及生命的并发症，如由各种因素引起的全身血管内凝血激活而引发的弥散性血管内凝血（DIC）。这种凝血异常是脓毒症休克患者的一种重要且常见的并发症。此外，凝血纤溶系统失调可导致DIC、微血管血栓形成、低灌注、主要器官功能障碍和死亡。此外，尽管使用了普遍的、指南推荐的血栓预防措施，但脓毒症休克患者的静脉血栓栓塞（VTE）发病率很高。具有临床意义的VTE的脓毒症患者的ICU住院时间明显长于没有VTE的患者。

预后

脓毒症休克是脓毒症最可怕的进程，因为其病例死亡率较高。死亡率也取决于年龄、机体、治疗方法和器官衰竭。较高的死亡率与SIRS相关。另一方面，脓毒症会影响存活者出院后的生活质量。脓毒症病例通常出现在急诊科，进入普通病房或ICU开始治疗和机械通气会极大地影响疾病的结果和住院时间。脓毒症患者在ICU长期治疗后存活下来，通常面临漫长且艰难的康复之路。一般来说，脓毒症通常有较高再入院率、较长住院时间、出院后的临终关怀、生活质量受损。据估计，40%的脓毒症幸存者会在三个月内重新入院，这会导致更高的费用。幸存者容易发生AKI、心血管事件和原病复发。高龄患者需要在出院后的第一周内进行随访，这可以在初级保健机构进行。

结束语

脓毒症休克仍然是危重患者死亡的重要原因。ARDS也是严重脓毒症最致命的并发症，死亡率很高。各种程式的可用性有助于准确诊断和管理脓毒症和脓毒症休克患者。良好的预后有赖于早期诊断和及时干预。另一方面，延误诊断治疗将导致严重和长期的并发症，包括死亡。为了预防急性和长期并发症，治疗脓毒症休克患者通常需要多学科协作，包括具有不同专业知识的临床医生、物理治疗师、心理学家、外科医生等，从而使大多数脓毒症休克幸存者在三个月内恢复功能。由于培训的进步、监控和监测的改进，以及治疗潜在感染和支持衰竭器官的迅速开始，死亡率和发病率可以降低。应根据最新数据不断制定和更新更标准化的指南，以使用循证最佳实践方法指导脓毒症和脓毒症休克的管理。这将有助于降低死亡率和发病率，并减轻这一公共卫生问题带来的负担。