探案丨反复高热，会是肿瘤复发吗？

一、病史简介

患者男性，64岁，上海人。2021-06-10入住中山医院感染病科。

主诉：诊断胰腺癌17年，发热2周伴咳嗽1天。

现病史：

• 2004年因壶腹部腺癌于外院行胰腺部分及十二指肠切除术（具体不详）；2016年5月行胰体尾部胰腺导管腺癌切除术；2016年12月起行自体免疫细胞回输，每1-3月治疗一次至今，每次输注后均出现发热，Tmax 38-39℃，持续半日后可自行好转。 

• 2021-05-27患者因胰腺导管腺癌行第21次自体免疫细胞回输治疗，回输NKT、DC、CD8+T细胞，输注后出现发热，Tmax 39.6℃，伴乏力、肌肉酸痛。服用退热药后体温降至正常，予以出院

• 2021-06-04再次发热，Tmax 38.5℃，至外院就诊，予头孢他啶、左氧氟沙星（具体不详）治疗无效。06-07至我院急诊，血常规：WBC 11.96  X10^9/L，N 8.6  X10^9/L，Mo 1.21 X10^9/L ，CRP 39.5mg/L；胸部CT平扫：两肺小结节，右肺门、纵隔淋巴结肿大。腹盆CT平扫：胰十二指肠术后改变。予厄他培南 1.0g qd+左氧氟沙星 0.6g qd治疗3日，仍有高热，Tmax 39.9℃，并出现咳嗽、咳少量白痰。

• 06-10 为进一步诊治收入我科。

• 病程中，精神睡眠可，二便如常，体重无明显减轻。

既往史：2015年行结直肠多发息肉切除术；糖尿病胰岛素治疗中，血糖控制可。

二、入院检查(2021-06-10)

【体格检查】

• T：36.3℃　P：86次/分  R：20次/分  BP：108/76mmHg

• 精神可，双肺未及明显干湿啰音，心率齐，心瓣膜区未及杂音，腹平软无压痛，双下肢不肿，四肢脊柱无畸形，神经系统检查(－)。

【实验室检查】

• 血常规：WBC 9.32×10^9/L，N 67.8%，HB 100g/L，PLT 235X10^9/L，Mo 12.3%；

• 炎症标志物：hsCRP 67.5mg/L，ESR 57mm/H，PCT 0.16ng/ml；

• 生化：ALT/AST 23/67 U/L；Alb 36g/L；Cr 74μmol/L；

• 出凝血功能、D二聚体：均正常范围。

• 1-3-β-D葡聚糖：<10pg/ml；血隐球菌荚膜抗原：阴性；

• 结核感染T细胞A抗原(ESAT-6)/B 抗原(CFP-10): 57/65 (阴性对照/阳性对照 ：0/208)；

• 甲状腺功能：fT3、fT4、T3、T4正常范围，sTSH 4.49uIU/mL；

• 肿瘤标志物：CEA、AFP、CA72-4、CA19-9、NSE 、SCC、Cyfra211均阴性；

• 自身抗体：均阴性。

【辅助检查】

• 心电图：正常心电图。

• 心超：轻度二尖瓣反流。

• 腹盆部增强CT：胰十二指肠术后改变，肝门区肿大淋巴结；前列腺钙化灶；腹盆腔少量积液。

三、临床分析

病史特点：患者老年男性，急性病程，主要表现为发热，肌肉酸痛、咳嗽，胸部CT提示右肺门、纵隔淋巴结肿大，查血WBC、PCT正常范围，ESR、CRP升高，T-SPOT.TB阳性，自身抗体、肿瘤标记物、G试验、隐球菌荚膜抗原等均阴性。发热原因的诊断与鉴别诊断如下：

1. 抗肿瘤免疫治疗副反应：患者自2016年底至入院前因胰腺癌规律行自体免疫细胞回输治疗，回输NKT、DC、CD8+T细胞，每次治疗后均出现发热，此次发病不除外免疫治疗相关的流感样症状。但既往每次发热为自限性，持续不超过1天，而本次发热已2周，伴有肌肉酸痛、咳嗽，与通常表现不同。

2. 胰腺恶性肿瘤复发：胰腺恶性肿瘤综合治疗后持续发热2周，CT提示右肺门、纵隔和肝门区肿大淋巴结，需考虑恶性肿瘤复发所致肿瘤热。可行PET-CT和病灶活检以明确或排除诊断。

3. 感染性疾病：包括急性细菌感染、慢性特殊感染如真菌和结核等。胸部CT示右肺门、纵隔淋巴结肿大，ESR、CRP升高，T-SPOT.TB强阳性（A抗原57/B抗原65），而WBC、PCT正常范围，要考虑慢性感染尤其是结核所致发热，可行超声支气管镜（EBUS）检查，对肿大淋巴结行支气管超声引导下的经支气管针吸活检术（EBUS-TBNA）送细胞学、抗酸染色和PAS染色、分枝杆菌和真菌培养、微生物分子基因检测等以明确诊断。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 2021-06-10 胸部增强CT：右肺门、纵隔淋巴结肿大。腹部、盆腔增强CT：胰十二指肠术后改变，肝门区肿大淋巴结；前列腺钙化灶；腹盆腔少量积液。

• 06-10 夜间发热，38℃时留取血培养，物理降温。

• 06-11 起多西环素首剂0.2g，后0.1g q12h口服经验性抗感染治疗。

• 06-13 仍发热，试用甲泼尼龙40mg qd 静滴抗炎。

• 06-15 出现高热，Tmax 39.7℃，加用美罗培南1g q8h 静滴联合抗感染。

• 06-16 血培养（6-10采血）回报需氧、厌氧培养均阴性，真菌培养暂无生长。仍发热，Tmax39.7℃，复查血培养，抽血送mNGS。

• 06-16 PET-CT：壶腹部及胰腺MT综合治疗后，纵隔、右肺门及右侧锁骨区淋巴结炎可能，转移不除外，最大SUV值7.9；腹腔淋巴结部分增大。

• 06-18 行中央超声支气管镜（EBUS）检查。超声探及4R组淋巴结直径约16.6mm，超声引导下行经支气管镜针吸活检术（TBNA）共3次，中央超声探及7组淋巴结直径约13.5mm；标本分别送液基细胞学、组织病理学、微生物学检查。于右中叶外侧段灌入生理盐水40ml，回收液14ml送细菌、真菌及结核涂片和培养。

• 06-18 外周血mNGS（06-16采血）回报：检出结核分枝杆菌复合群1条。纵隔淋巴结涂片找抗酸杆菌1+，纵隔淋巴结及肺泡灌洗液涂片找细菌、真菌均阴性。ROSE：涂片见大量坏死，目前未见明确恶性证据。

• 06-18 考虑肺门及纵隔淋巴结结核，予抗结核治疗：异烟肼0.3g qd +利福平0.45g qd +左氧氟沙星0.6g qd静滴+阿米卡星0.4g qd静滴。停用美罗培南、多西环素和糖皮质激素（甲泼尼龙）。

• 06-21 纵膈淋巴结（ 06-18 采样）穿刺涂片报告：4R淋巴结：涂片见大量坏死、部分炎症细胞；7组淋巴结：涂片见部分淋巴细胞。

• 06-22  纵隔淋巴结组织mNGS（06-18采样）：大量检出结核分枝杆菌复合群，属严格序列数10942条。当日再次发热，考虑病因明确，加用双氯芬酸钠口服退热对症。

• 06-25 出院，门诊继续抗结核治疗，方案调整为：异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+左氧氟沙星口服。

出院后随访： 

• 06-28 纵隔淋巴结病理补充报告：抗酸染色查见阳性菌，考虑结核。

• 出院后约1周停用双氯芬酸钠，体温转平，咳嗽好转，否认其他不适。

• 07-27门诊随访，血沉30mm/H、C反应蛋白4.6mg/L，较入院时好转。

• 07-30 纵隔淋巴结分枝杆菌培养（06-18送检）结果回报：结核分枝杆菌生长。

• 08-04 随访胸部CT：右肺门、纵隔原肿大淋巴结较前明显缩小。继续抗结核，门诊随访中。

炎症标志物变化

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

1. 右肺门、纵隔淋巴结结核

2. 胰腺癌综合治疗后

3. 糖尿病

诊断依据：

六、经验与体会

1. 经典的不明原因发热（FUO）定义为在多次出现高于38.3°C的发热，持续至少3周内，经过合理检查后诊断仍不明确者。FUO的病因复杂、鉴别诊断广泛，包括感染病、肿瘤性疾病和非感染性炎症等数百种疾病，缺乏特征性的临床表现和实验室检查，并且有一部分病例始终无法最终明确病因，因此是困扰临床医生的噩梦。本例发热2周入院，尚不符合严格意义上的不明原因发热，但也因持续高热相当痛苦，并且对于是否存在肿瘤复发非常担忧。

2. 好在患者经过积极完善检查，通过PET-CT确定了糖代谢异常病灶部位，并最终通过超声支气管镜取得病变组织，抗酸涂片、分枝杆菌培养、病原学二代测序均阳性，明确了淋巴结结核诊断，进行目标性治疗后取得很好的疗效。也通过病理排除了恶性肿瘤，同时避免了让自体免疫细胞回输治疗“背锅”。提示对于肿瘤患者，淋巴结肿大不一定代表肿瘤转移，进行全面的病原学评估十分重要。

3. 根据相关研究，在包括我国在内的非经济发达国家中，感染性疾病仍是FUO的主要原因，其中结核病占很大比例。对于不明原因发热，尤其是T-SPOT.TB升高者，一定要考虑结核。而在各种病因中，结核病和淋巴瘤相对较难诊断。对于许多患者，常规的实验室检查和影像学手段无法对根本病因做出提示，而全身PET/CT十分敏感，可以提示FUO的主要原因，或对病灶进行正确定位，以行进一步检查。

4. 值得指出的是，本例患者是胰腺癌综合治疗后病例，自2004年最初行胰十二指肠手术已过去17年，近5年来接受自体干细胞回输治疗，既往未行皮肤结核菌素试验或结核感染T细胞检测，因此无法区分本次活动性结核病是否为新发感染或由潜伏结核感染（LTBI)基础发展而来。随着步入老龄化社会，肿瘤性疾病将越来越成为人们的“慢性病”，抗肿瘤治疗的方式也越来越丰富。对于肿瘤患者，定期筛查是否存在潜伏结核感染、对危险人群进行预防性抗结核治疗是减少结核发病、改善患者生存质量的方法。

参考文献

[1] Fusco FM, Pisapia R, Nardiello S, Cicala SD, Gaeta GB, Brancaccio G. Fever of unknown origin (FUO): which are the factors influencing the final diagnosis? A 2005–2015 systematic review. Bmc Infect Dis 2019; 19(1).

[2] Zhou G, Zhou Y, Zhong C, et al. Retrospective analysis of 1,641 cases of classic fever of unknown origin. Annals of Translational Medicine 2020; 8(11): 690. 

[3] Georga S, Exadaktylou P, Petrou I, et al. Diagnostic Value of 18F-FDG-PET/CT in Patients with FUO. J Clin Med 2020; 9(7): 2112. 

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