【衡道丨病例】乳腺神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma）如何诊断？

 定义

乳腺神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma，NEC）是一种浸润性癌，具有高级别肿瘤细胞形态（小细胞或大细胞），存在神经内分泌颗粒，且弥漫一致表达神经内分泌标记。

 临床特点

• 年龄：43-70岁；占乳腺原发肿瘤0.1%，肺外小细胞癌3%-10%。

• 无特殊临床症状，无激素产生相关的临床综合征。

• 40%小细胞癌有淋巴结转移。

 肉眼观察

肿瘤大小范围为1.3至5.0厘米（平均2.6厘米），原发性乳腺神经内分泌癌与其他类型的高级别癌没有明显区别，可表现为边界不清，切面白色至褐色，可见坏死。

 形态学诊断要点

从组织学的角度来看，乳腺神经内分泌癌在形态上与肺原发的相对应的神经内分泌癌无法区分。

1.小细胞神经内分泌癌(SCNEC)显示浸润性生长模式，由密集排列、均匀、小而一致、核深染细胞组成，这些细胞具有高核浆比、细胞质稀少、核仁不明显、细胞质边界不清晰（细胞直径≤3个小淋巴细胞直径） 。

2.大细胞神经内分泌癌(LCNEC)常呈现器官样生长模式，细胞轮廓呈多角形，胞浆丰富，嗜双色或嗜酸性，可呈颗粒状，细胞核多形性明显，染色质粗细不一，可见核仁（细胞直径＞3个小淋巴细胞直径） 。

3.SCNEC和LCNEC的共同特征是可见大量的核分裂象和局灶性坏死。可见具有相同细胞学特征的原位成分；常见脉管癌栓。

SCNEC显示均匀、小而深染的细胞，具有高核浆比、细胞质稀少，可见坏死

LCNEC瘤细胞胞浆丰富，核呈高度多形性

原位和浸润性LCNEC。使用快速的双重免疫染色技术，同时突出肌上皮细胞（CK5/14和/或p63，DAB染色）和管腔细胞（CK7/CK18，快红染色），显示出与LCNEC相关的原位癌，证明了乳腺起源。

 免疫组化

• 均表达CK，大于2/3病例表达CgA， SYN。大多数病例表达PGP9.5，CD56， NSE。

• SCNECs：表达BCL2，不表达HER2。30%-50%病例表达ER；PR表达比例较低；可表达TTF1。

• GATA3有助于鉴别原发和转移性NECs。

建议：在形态学分化差的乳腺NECs中应当使用一组标记，即Syn、CgA和Insm-1，其中至少两项阳性，才能诊断NECs。

SYN标记：SCNEC瘤细胞弥漫强阳性

TTF1标记：SCNEC瘤细胞局灶核+

CgA标记：LCNEC瘤细胞弥漫强阳性

 分子改变

• SCNEC：由乳腺癌干细胞向小细胞神经内分泌癌方向特定分化而产生的，这种分化可能发生在原位癌或浸润性癌阶段，而不是由正常乳腺组织中的神经内分泌细胞恶性转化产生。分子机制类似于肺SCNEC, 分别有75%和19%的病例显示TP53和RB1体细胞遗传改变。

• LCNEC：不明。

 鉴别诊断

1、乳腺神经内分泌瘤（Neuroendocrine tumors，NETs）

• 组织学结构：呈实性巢团、小梁状、腺泡状、岛状、乳头状；

• 细胞形态：浆样、多角形、梭形、胞浆嗜酸颗粒状或呈透明细胞；

• 间质：纤细的纤维血管间质。

乳腺NET,G2：由纤细的纤维脉管分割成实性巢状、岛状结构，瘤细胞密集排列，多边形，胞浆嗜酸，核中度异形，核分裂象罕见。右图示瘤细胞Syn弥漫阳性

乳腺NET：瘤细胞核圆形-卵圆形，染色质呈盐-胡椒样，可见核分裂象。右图示NET瘤细胞Syn弥漫阳性，周围导管原位癌区域阴性

2、转移性神经内分泌肿瘤

• 存在与浸润性癌形态相似的导管原位癌，提示乳腺原发；

• 临床病史及表现：既往其他部位的NET病史或腹泻、面部潮红；

• 其他免疫组化标记辅助诊断：ER、PR、GATA-3、CK7、TTF1、CDX2、PAX8等。

3、淋巴造血系统恶性肿瘤

• 粒细胞肉瘤：可查见幼稚嗜酸性粒细胞,MPO，CD117(+)；

• 孤立性浆细胞瘤：核偏位，CD79a，CD138，CD38(+)；

• 浆母细胞性淋巴瘤：免疫母细胞、浆母细胞破坏性增生，星空现象及活跃的核分裂象, CD138，CD38(+)；EMA可（+），约60%EBER（+）。

上图. 粒细胞肉瘤：浸润的原始髓细胞中见幼稚嗜酸性粒细胞

下图. 粒细胞肉瘤：免疫组化染色MPO阳性

上图. 浆细胞瘤：浆细胞样瘤细胞弥漫性片状分布

下图. 浆细胞瘤：瘤细胞表现为未成熟型、浆母细胞型和多形性型

上图. 浆细胞瘤：CD138阳性，主要位于细胞膜

下图. 浆细胞瘤：CD56阳性，位于细胞膜

4、浸润性小叶癌(Infiltrating lobular carcinoma)

• 小而相对一致的肿瘤细胞呈单排增生浸润，以及在导管周围呈靶环状分布；

• 细胞失黏附，印戒样，胞质内可见空泡；

• 浸润性小叶癌的间质通常丰富，为密集的纤维性间质，在导管周围和静脉周围可见弹力纤维增生；

• 偶尔可有淋巴细胞浸润；

• E-Cadherin（-），P120浆（+）。

上图. 浸润性小叶癌（经典型）：癌细胞散在分布，围绕导管呈靶样浸润

下图. 浸润性小叶癌（经典型）：浸润癌细胞在间质硬化呈列兵样排列，可见印戒样细胞，胞质内有黏液空炮

上图. 浸润性小叶癌（多形性）：瘤细胞E-cadherin阴性

下图. 浸润性小叶癌（多形性）：瘤细胞p120胞质阳性

5、皮肤MerKel细胞癌(MerKel cell carcinoma of skin)

• 肿瘤位于真皮或皮下组织；

• 组织学上相似于肺的小细胞癌；

• 免疫组化CK20、CK19和CAM5.2呈特征性核旁点状阳性，NSE，EMA，CgA和NF通常阳性，TTF-1阴性。

MerKel细胞癌：核深染的小细胞呈片状在真皮内浸润性生长，下图示细胞角蛋白呈核旁点状阳性

参考文献及书籍

1.《WHO Classification of Tumours of Breast》 Revised 4th Edition & 5th

2.《刘彤华诊断病理学第4版》

3.《韦登皮肤病理学第5版》

4.《乳腺病理诊断与鉴别诊断》

5.Zhong E， Pareja F， Hanna MG， Jungbluth AA， Rekhtman N， Brogi E. Expression of novel neuroendocrine markers in breast carcinomas: a study of INSM1， ASCL1， and POU2F3. Hum Pathol. 2022；127:102-111. doi:10.1016/j.humpath.2022.06.003