2012年APASL《亚太地区慢性乙型肝炎管理共识》

　2012年2月18日上午10点，即大会开幕的第二天，亚太肝脏研究学会（APASL）发布了备受关注的更新版2012年《亚太地区慢性乙型肝炎管理共识》（以下简称2012共识）。这是自2000年发布第一版共识以来，历经2003、2005和2008年3次更新和修订，根据近年的研究数据，事隔4年第5 次发布修订的共识意见。新版共识提出17条推荐意见，涉及乙型肝炎治疗前的病情评估、治疗时机、用药选择、疗程决策、病情监测、特殊情况的处理等多个方面，并增加了关于肝癌合并乙型肝炎病毒（HBV）感染者的处理推荐意见。与2008年的共识相比，2012共识的内容更加丰富和完善。更新的重点内容包括治疗决策、疾病状态评估等当前的争论热点。此外，2012共识紧密结合亚太地区的流行病学特点及医疗现状，是一套具有亚太地区特色的慢性乙型肝炎防治管理共识。发布会由日本东京大学小俣（Omata）教授主持，中国台北廖运范教授代表管理共识编写委员会对共识的撰写修订过程和主要内容做了介绍。

　　慢性乙型肝炎的自然史和诊断

　　自然史

　　陈（Chen）教授的专题报告以及廖教授的共识解读均对慢性HBV感染的转归与发生乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清学转换的年龄关系进行了阐述：HBeAg血清学转换出现越早，HBeAg阳性持续的时间越短，患者的持续性缓解率也越高。在男性、C基因型、超过40岁才出现HBeAg血清学转换的患者中，肝炎复发率较高。此外，新近的研究表明，肥胖与代谢紊乱也会增加这些携带者发生HBV相关性肝细胞癌（HCC）的风险。

　　诊断

　　在慢性乙型肝炎的诊断方面，主要强调乙型肝炎表面抗原（HBsAg）定量检测及无创性肝纤维化评估的应用价值。

　　多项研究表明，由于血清HBsAg定量与共价闭环DNA（cccDNA）相关，因此HBsAg定量有助于了解慢性乙型肝炎的状态并管理慢性乙型肝炎患者。

　　数项纵向研究显示，HBeAg阳性患者的HBsAg水平比较稳定，而HBeAg阴性患者的HBsAg水平则趋于缓慢下降，并且HBsAg下降 >1 log IU/ml 可以反映机体对HBV免疫控制的增强。HBsAg水平与下降幅度在一定程度上能够预测HBsAg的血清学清除率。需要注意的是，在临床实践中应综合考虑血清HBsAg水平和HBV DNA水平，前者不能代替后者。

　　此外，该共识对肝纤维化程度的评估提出了新的建议：一直以来，肝组织活检是评价肝纤维化的金标准，但其不易被患者接受。在近期的临床实践中已开始采用无创检查法来评估肝纤维化，其不仅可以准确评估肝纤维化的严重度，还可以作为管理慢性乙型肝炎患者的辅助工具。因此，2012共识建议，将肝穿刺作为治疗前评估肝脏炎症和坏死程度的方法，在穿刺不可行的情况下，可用无创法评估肝纤维化程度。

　　无创检查包括瞬时弹性成像[TE, 例如FibroScan ，可进行肝脏弹性测量（LSM）]和其他的血清学指标检测等。

　　适应证、药物选择、疗程和耐药的处理

　　2012共识与2010版中国《慢性乙型肝炎防治指南》相比，在治疗适应证、药物选择、疗程和耐药处理方面均有差异。此外，2012共识推荐意见的第1~4条继承了2008年共识内容，但对抗病毒治疗前的全面病情评估及咨询指导作了强制性要求。

　　治疗适应证

　　2012共识指出，对于病毒复制但血清丙氨酸转氨酶（ALT）水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在进展期肝纤维化或肝硬化。这些患者应接受密切随访，并且每3～6个月进行HCC监测。

　　对于存在病毒血症、ALT达正常上限或轻微升高、年龄大于40岁的患者，应进行肝纤维化评估，除非患者已有肝硬化的临床证据。

　　在HBeAg阴性携带者中，当ALT持续正常、HBV DNA处于2000~20000 IU/ml时，出现严重肝组织病变的情况极少。因此，这些携带者不需要肝活检，也不需要抗病毒治疗，但在接下来的3年里需经常接受检查。

　　此外，2012共识补充说明了再次治疗的适应证,与初始治疗适应证相似。

　　有关何时开始抗病毒治疗的问题，2012共识指出，应权衡治与不治的利弊。理论上，所有的HBV DNA阳性患者均应接受抗病毒治疗，但由于目前的治疗药物不能彻底清除病毒，而长期治疗容易产生耐药和潜在的不良反应，并且患者的依从性问题尚待解决，因此现阶段的抗病毒治疗并不适合所有的HBV DNA 阳性患者，尤其是处于免疫耐受期的患者，抗病毒治疗的效果较差。

　　2012共识与我国2010年的乙型肝炎指南在抗病毒治疗时机方面类似：对于慢性HBV感染者，如果患者血清ALT水平持续升高（两次监测间隔必须至少1个月）≥2 ×正常值上限（ULN），同时HBeAg阳性者HBV DNA＞20000 IU/ ml ，或者HBeAg阴性者 HBV DNA＞2000 IU/ ml ，则应考虑开始抗病毒治疗。对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论ALT水平如何，均应考虑抗病毒治疗。对于即将出现或已经出现明显肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗，否则，建议观察3~6个月以确认治疗的必要性。

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　　抗病毒治疗的药物选择

　　2012共识认为，对于未出现肝功能失代偿的患者，常规干扰素（IFN）α或聚乙二醇干扰素（PegIFN）α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均可作为初始治疗的选择。

　　在年轻患者中，以及在有生育意愿的女性妊娠前，建议优先选用以干扰素为基础的治疗方案。在核苷（酸）类药物中，恩替卡韦和替诺福韦应作为优先选择的药物。

　　以干扰素为基础的治疗所获得的持续应答率似乎优于口服抗病毒药，而且通过固定的疗程即可获得应答。肝硬化患者对以干扰素为基础疗法的应答情况优于未发生肝硬化的患者，或至少与未发生肝硬化的患者相当。

　　对于ALT>5×ULN的患者，2012共识提出应评估患者是否出现了肝功能失代偿，以便决定使用何种抗病毒药物。而ALT在（2~5）×ULN之间的患者，可采用免疫调节剂治疗。在ALT间断或持续升高、肝活检显示中至重度炎症或肝纤维化、血清 HBV DNA＞2000 IU/ml（104 copies/ml）的HBeAg阴性患者中，与口服抗病毒药相比，12个月疗程的IFN-α或 PegIFNα治疗可诱导更高的持续应答率。

　　疗程

　　关于核苷（酸）类似物抗病毒治疗的疗程，2012共识与我国2010年版指南类似。当采用口服抗病毒药治疗时，如果HBeAg阳性患者至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不到，则可考虑停药。对于HBeAg阴性但HBsAg仍阳性患者的疗程尚不清楚，但在治疗至少持续2年，并且在间隔至少6个月的3个不同时间点均检测不出HBV DNA的情况下，可考虑终止治疗。

　　对于常规干扰素的疗程，2012共识建议HBeAg阳性患者治疗4～6个月，HBeAg阴性患者至少治疗1年。对于PegIFN，共识推荐的疗程为 12个月。而我国指南建议HBeAg阴性患者的PegIFN疗程至少持续12个月。无论是HBeAg阴性患者还是阳性患者，2012共识与我国2010年指南均建议用胸腺肽α治疗6个月。

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　　耐药的处理

　　2012共识建议，对于在恩替卡韦治疗期间发生耐药的患者，可加用替诺福韦或者阿德福韦酯（Ⅲa）。对于在拉米夫定或替比夫定联合阿德福韦酯治疗期间失败或发生耐药的患者，建议改用恩替卡韦加替诺福韦（Ⅱa）。对于拉米夫定耐药者也可改用干扰素或其他核苷（酸）类药物治疗（Ⅲa）；还可在继续用拉米夫定的基础上加用阿德福韦酯（Ⅰa）；也可选择改用替诺福韦（Ⅱa）；但不建议改用恩替卡韦1 mg/d（Ⅰb）。对于在阿德福韦酯治疗期间发生耐药的患者，可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦或者改用替诺福韦（Ⅲa）。

　　特殊人群的处理意见

　　新共识推荐意见第10~17条是关于有特殊情况患者的管理意见。

　　母婴传播的预防

　　在共识发布会上，中国南京市第二医院韩国荣教授指出，目前通过注射乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白等主动、被动免疫预防措施，可显著降低新生儿垂直传播感染HBV的几率，但仍有5%~10%的新生儿不能获得有效保护。

　　韩教授的一项前瞻性开放研究纳入了229例HBV DNA>107 copies/ml、HBeAg阳性的妊娠妇女，其中135例从妊娠第 20~32周开始给予每日替比夫定600 mg治疗，对照组94例患者不接受抗病毒治疗，在接受标准乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白注射的基础上，治疗组患者分娩的新生儿发生围生期传播的概率低于对照组，分别为0%和8%（P=0.002）。治疗组患者及新生儿均未观察到有严重的不良事件。

　　此外，美国抗逆转录病毒药物妊娠登记处（APR）的数据表明，64%（606/942例）接受替诺福韦治疗的妊娠妇女处于妊娠前3个月，其分娩的婴儿发生畸形的概率与未接受治疗的妇女相似，且替诺福韦在预防母婴传播上的效果优于拉米夫定。2012共识建议，为防止母婴传播，HBV DNA载量高（2×106 IU/ml）的妊娠妇女，可在妊娠末3月时接受替比夫定治疗，也可选择替诺福韦治疗。

　　合并感染患者的处理

　　对于合并人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染者，2012共识认为，包括替诺福韦和恩曲他滨或拉米夫定在内的抗逆转录病毒治疗，是大多数HIV-HBV共感染者的治疗选择。2012共识建议，如果CD4计数 > 500 且目前无需抗逆转录病毒治疗，则可选用阿德福韦酯或PegIFN -α治疗（Ⅱa）。对于接受免疫抑制治疗或化学治疗的患者，2012共识将抗HBV治疗的停药时机延长到免疫抑制治疗或化学治疗结束后至少6个月，并将替诺福韦列入抗病毒治疗的名单中。

　　此外，香港中文大学杨明明（Yeo Winnie）教授在关于接受化学治疗患者HBV再激活的预防与治疗专题报告中提到，因血液系统肿瘤而接受抗 CD20药物利妥昔单抗治疗的乙型肝炎核心抗体（HBcAb）单项阳性患者中，HBV再激活的发生率约为2%~2.5%，高于不接受利妥昔单抗治疗的患者，而且HBV激活后疾病的发作程度更加严重，但由于既往的前瞻性研究并未对HBsAg阴性、HBcAb阳性患者的HBV 再激活处理作出明确描述，预防性抗病毒治疗因此也未能得到广泛应用，而再激活发生率相对于高HBV流行率而言仍属低水平。

　　中国台湾阳明大学黄（Huang）教授亦提出，HBsAg阴性、HBcAb阳性的风湿性关节炎患者在接受生物制剂或激素治疗后有可能发生HBV再激活，这一结果强调了开始免疫抑制治疗前筛查HBV标志物的重要性。

　　因此，对于上述患者，2012共识建议接受抗CD20药物治疗的患者应接受抗-HBc筛查，如果抗-HBc阳性，则应密切监测HBV DNA 水平（Ⅳa）。而对于接受HBV感染相关肝移植患者的处理意见，与2008年共识相比，2012共识将单用恩替卡韦作为可选择的初始预防药物 （Ⅱa）。

　　特别感谢南方医科大学南方医院侯金林教授、陈永鹏副教授、孙剑副教授、周彬博士等对D2~D3版的贡献！

　　( 南方医科大学南方医院感染内科 孙剑 陈永鹏 发自中国台北)