JCO：口服抗真菌药伊曲康唑可治疗基底细胞癌
2014-02-12 佚名 dxy
目前美国食品和药品管理局（FDA）已经批准了一些药物用来治疗基底细胞癌（BCC），如vismodegib、咪喹莫特、氟尿嘧啶等。其中vismodegib通过抑制Hedgehog信号转导通路达到治疗BCC的目的，但常会出现一些不良反应如脱发、体重减轻、肌肉痉挛等，这使得该药不能作为大多数非进展期BCC的一种可行的治疗选择；另外，咪喹莫特和氟尿嘧啶这样的局部化疗药仅仅对占所有BCC类型的30%的浅表型
目前美国食品和药品管理局（FDA）已经批准了一些药物用来治疗基底细胞癌（BCC），如vismodegib、咪喹莫特、氟尿嘧啶等。其中vismodegib通过抑制Hedgehog信号转导通路达到治疗BCC的目的，但常会出现一些不良反应如脱发、体重减轻、肌肉痉挛等，这使得该药不能作为大多数非进展期BCC的一种可行的治疗选择；另外，咪喹莫特和氟尿嘧啶这样的局部化疗药仅仅对占所有BCC类型的30%的浅表型BCC有效。
研究人员对FDA批准的药物进行了筛选，认为广泛使用的口服抗真菌药伊曲康唑是一种有效的Hedgehog信号转导通路拮抗剂。之前的研究已经证实，该药能够抑制大鼠发生BCC癌变、诱导肿瘤坏死并减少大鼠GLI1 mRNA的表达。
为了评估应用该药治疗人类BCC的作用机制和临床疗效，斯坦福大学医学院皮肤科Tang博士等对此开展了一项开放性、概念验证性、探索性的II期临床试验，旨在评价BCC患者能否通过伊曲康唑治疗达到抑制Hedgehog信号转导通路活性（GLI1 mRNA）目的，以及能否通过低剂量、长期给药改变患者BCC肿瘤的大小。研究结果发现口服抗真菌药伊曲康唑可有效治疗基底细胞癌，该结果发表于2014年2月3日的JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY上。
该项研究入选标准为患有1处以上BCC肿瘤，肿瘤最大直径超过4mm，入组前1年时间内没有其他合并症，并且肝功能正常。共有29例患者入组，分为两个治疗组。组A给予口服伊曲康唑200mg bid，疗程1个月；组B给予伊曲康唑100mg bid，疗程2.3个月。研究主要终点是生化标志物Ki67肿瘤增殖改变和Hedgehog信号转导通路活性（GLI1 mRNA）的变化；次要观察终点为患多发BCC患者肿瘤大小的改变情况。
研究发现，伊曲康唑可降低细胞增殖45％（P = 0.04），抑制Hedgehog信号转导通路活性65%（P = 0.03），并减小肿瘤区域范围24%（95％CI，18.2％-30.0％）。8例患多发性BCC肿瘤非活检患者中，4例达到部分缓解，4例病情稳定。而来自未治疗的对照组和那些先前接受过vismodegib治疗患者的肿瘤情况显示，细胞增殖改变或肿瘤大小并无显著变化。治疗不良反应方面，伊曲康唑治疗主要与两个不良事件发生有关，即2级疲劳和4级充血性心力衰竭。
该研究结果表明，伊曲康唑对人类BCC具有抗肿瘤作用，并为今后开展更大型、为期更长的评估伊曲康唑治疗BCC的临床疗效实验打下基础。尽管如此，研究人员认为vismodegib仍是治疗BCC疾病的一线用药，而伊曲康唑可作为二线用药可选方案。这两种药都对Hedgehog信号转导通路有抑制作用，但作用位点不同，而从减少通路活性方面来看，vismodegib比伊曲康唑抑制效果更明显。
而伊曲康唑治疗方案的临床意义在于，与包括vismodegib在内的同类治疗机制药物相比，具有不同的临床不良反应谱，这意味着使用该药将不会出现vismodegib治疗常见的脱发、肌肉痉挛、体重减轻等不良事件；另外，vismodegib不适于治疗大多数非进展期BCC患者，而BCC中绝大多数是非进展期疾病。因此，伊曲康唑作为二线方案可满足临床非手术治疗需求。
原始出处
Kim DJ, Kim J, Spaunhurst K, Montoya J, Khodosh R, Chandra K, Fu T, Gilliam A, Molgo M, Beachy PA, Tang JY.Open-Label, Exploratory Phase II Trial of Oral Itraconazole for the Treatment of Basal Cell Carcinoma.J Clin Oncol. 2014 Feb 3.
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