盘点：NEJM 19年10月第四期原始研究汇总

【1】血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂对射血保留型心力衰竭疗效

DOI: 10.1056/NEJMoa1908655

在心力衰竭和射血分数降低的患者中，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂Sacubitril+缬沙坦降低了因心力衰竭或心血管死亡而住院的风险。对于射血分数保留型的心力衰竭患者，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂的作用尚不清楚。研究组招募了4822名纽约心脏协会（NYHA）II-IV级的心力衰竭、射血分数45%及以上、钠尿肽水平升高和结构性心脏病的患者，并随机分配接受Sacubitril+缬沙坦治疗或单独缬沙坦治疗。Sacubitril-缬沙坦组有526例患者因心力衰竭和心血管死亡共住院894次，缬沙坦组有557例患者共住院1009次，风险比为0.87。Sacubitril–缬沙坦组和缬沙坦组的心血管死亡率分别为8.5%和8.9%，风险比为0.95；因心力衰竭住院的总人次分别为690和797人，风险比为0.85。Sacubitril–缬沙坦组中15.0%的患者NYHA分级改善，显著高于缬沙坦组（12.6%），优势比为1.45；肾功能恶化率为1.4%，显著低于缬沙坦组（2.7%），风险比为0.50。8个月时，Sacubitril–缬沙坦组堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）的临床总结评分平均高了1.0分。Sacubitril–缬沙坦组患者低血压和血管水肿的发生率较高，高钾血症的发生率较低。在12个预先指定的亚组中，有迹象表明射血分数较低的患者和妇女可获益于Sacubitril–缬沙坦。表明Sacubitril–缬沙坦治疗心力衰竭和射血分数45%及以上的患者未能显著降低心力衰竭和心血管死亡的总住院率。

【2】原发性PCI患者口服P2Y12抑制剂的基因导向策略

DOI: 10.1056/NEJMoa1907096

基因型对接受P2Y12抑制剂治疗的原发性经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的预后影响研究尚不充分。一项随机、开放标签试验中，接受支架植入术的原发性PCI患者随机接受CYP2C19基因检测指导P2Y12抑制剂(基因型引导组)或使用替格瑞洛或普拉格雷 (标准治疗组)治疗12个月。在基因型引导组中，CYP2C19*2或 CYP2C19*3功能缺失患者接受替格瑞洛或普拉格雷，非携带者接受氯吡格雷。2488例患者参与研究，其中基因型指导组1242例，标准治疗组1246例。基因型引导组63例(5.1%)，标准治疗组73例(5.9%)发生主要联合结局。基因型指导组122例(9.8%)，标准治疗组156例(12.5%)发生原发出血结果。研究发现，在接受原发性PCI的患者中， CYP2C19 基因型指导P2Y12抑制剂治疗策略在降低血栓风险的同时，可降低出血风险。

【3】BRAFV600E突变结直肠癌的encorafenib、binimetinib和西妥昔单抗三联治疗

DOI: 10.1056/NEJMoa1908075

BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者预后不良，初始治疗失败后的中位总生存期为4~6个月。由于通过表皮生长因子受体信号传导发生通路再激活，因此仅抑制BRAF的活性有限。在这项开放标签的3期试验中，研究纳入了经过一种或两种方案治疗后发生疾病进展的665例BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者。以1:1:1的比例将患者随机分组，分别接受encorafenib、binimetinib和西妥昔单抗（三联治疗组）；encorafenib和西妥昔单抗（二联治疗组）；或者研究者选择的西妥昔单抗和伊立替康或西妥昔单抗和FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）（对照组）。结果显示，三联治疗组的中位总生存期为9.0个月，对照组为5.4个月。三联治疗组经证实的缓解率为26%，对照组为2%。二联治疗组的中位总生存期为8.4个月。三联治疗组的3级或更高级别不良事件发生率为58%，二联治疗组为50%，对照组为61%。表明在BRAFV600E突变转移性结直肠癌患者中，与标准治疗相比，encorafenib、西妥昔单抗和binimetinib三联治疗使患者达到了显著较长的总生存期和显著较高的缓解率。

【4】一种罕见遗传病的患者定制寡核苷酸疗法

DOI: 10.1056/NEJMoa1813279

基因组测序通常是诊断罕见病的关键，但许多罕见病缺乏特异性治疗方法。研究人员在本文中介绍了对一种罕见致死性神经退行性疾病的分子诊断是如何促使我们合理设计、检测和制造出milasen，即为1例患者定制的，用于调节剪接的反义寡核苷酸药物。在该患者细胞系中进行的概念验证实验成为了首次接触患者后1年内启动milasen“单一患者”（N-of-1）研究的基础。本试验未发生严重不良事件，且治疗与癫痫发作的客观减少相关（通过脑电图和家长报告确定）。本研究为针对患者快速开发出定制治疗提供了一个可能的模板。