Cancers：狡猾！肺癌细胞如何利用“抑癌因子”对化疗产生抗性？
2019-09-28 药明康德 药明康德
对非小细胞肺癌（NSCLC）而言，化疗的抗药性是一个大问题。特别是复发时，癌症往往会变得更具有侵袭性。近日，乔治亚大学医学院和奥古斯塔大学乔治亚癌症中心Amyn Rojiani博士领导的科学家团队揭示了NSCLC癌细胞在化疗中规避凋亡的一条途径。在近日发表在Cancers期刊上的文章中，在该团队重新定义了金属蛋白酶1的组织抑制剂（Tissue inhibitor of metalloprotein
对非小细胞肺癌（NSCLC）而言，化疗的抗药性是一个大问题。特别是复发时，癌症往往会变得更具有侵袭性。近日，乔治亚大学医学院和奥古斯塔大学乔治亚癌症中心Amyn Rojiani博士领导的科学家团队揭示了NSCLC癌细胞在化疗中规避凋亡的一条途径。在近日发表在Cancers期刊上的文章中，在该团队重新定义了金属蛋白酶1的组织抑制剂（Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平的升高，对癌细胞产生化疗抗药性的作用。
癌细胞大量使用基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）来介导原发肿瘤位的生长和转移。MMPs通常会在组织损伤后分泌，从而降解邻近组织（如胶原蛋白），以便细胞和蛋白因子的涌入，进而进入修复状态。而在修复过程即将结束时，TIMP-1的水平会显著增加。TIMP-1是MMP的天然抑制剂，它既防止修复过程失控，也防止健康组织被破坏。此前多项研究报道，相对于健康的肺细胞，TIMP-1在肺癌细胞中水平显著升高。因为其抑制MMP的功能，TIMP-1通常被认为是一种抑癌因子，然而在NSCLC患者中，其高水平表达与癌症患者的预后不良相关。
▲MMPs和TIMP-1可以促进癌细胞的生长和扩散
该团队揭示的途径显示，当面对化疗这一最常见的NSCLC疗法时，肺癌细胞首先会表达高水平TIMP-1分子，TIMP-1随后提高了可以调节炎症反应的免疫系统调节剂IL-6的表达。化疗时，两者的水平都进一步得到提高。IL-6已被认为与化疗抗药性有关，而在某些癌症中，IL-6已被证明可调节TIMP-1。但至少在NSCLC中，科学家发现是TIMP-1率先引导了对细胞凋亡的规避。
实验中，研究人员对比了两种一线化疗药品吉西他滨和顺铂对人类NSCLC癌细胞，以及敲除了TIMP-1的相同细胞的活性。他们发现在缺少TIMP-1的细胞中，IL-6的产量下降了，引发了细胞的死亡。当添加回TIMP-1时，IL-6水平升高，并伴随着细胞存活率的升高。而使用抗体中和TIMP-1也会降低IL-6的水平。此外，存活下来的癌细胞的抗药性甚至高于原来的细胞，并且具有更高的TIMP-1和IL-6水平。研究人员接着研究了IL-6信号通路的下游靶点STAT3。基因调控分子STAT3参与控制细胞生长和分裂，运动和凋亡，这些活动皆与癌细胞周期有关。在IL-6高水平的情况下，他们观察到STAT3进入细胞核，这意味着它也被激活了。
“这是首篇在NSCLC中，描述TIMP-1影响IL-6，IL-6激活STAT3的报道，展示了至少在肺癌中，TIMP-1在控制IL-6，”乔治亚大学医学院病理学系主任，文章的共同作者Amyn Rojiani博士表示：“我们以多种不同的方式证明两者之间的协同效应，如果TIMP-1上升，IL-6则上升；如果TIMP-1下降，IL-6则下降。”
该团队的工作表明，TIMP-1和IL-6的水平可能是判断患者预后更有价值的新指标，也是改善预后的重要新靶点。
原始出处：.
Wei Xiao, Lan Wang, John Howard, et al. TIMP-1-Mediated Chemoresistance via Induction of IL-6 in NSCLC. Cancers. Aug 2019.
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