靶点：c-Met

自多激酶抑制剂克唑替尼、卡博替尼之后，c-Met领域频频迎来好消息：2022年12月29日，荣昌生物ADC药物RC108在美国获批临床，治疗实体瘤。2021年06月23日，和黄医药获批国内首个选择性MET抑制剂赛沃替尼。此外，辉瑞、诺华、默克以及恒瑞等大厂都在c-Met领域进行布局。当前， c-Met抑制剂研发热情空前高涨。

到目前为止，针对c-Met抑制剂药物类型多样，涉及小分子抑制剂、单抗、双抗、三抗以及ADC。这些当前非常热门的药物类型，都将c-Met视为一个重要的靶点，足见这一靶点的潜力。那么，c-Met究竟是什么，其背后究竟有什么魔力，为何制药大厂会纷纷押注？

众所周知，肝细胞生长因子受体c-Met/肝细胞生长因子(HGF)信号在癌症进展和侵袭中的作用已被广泛研究。c-Met 为一种受体酪氨酸激酶，可通过与其配体肝细胞生长因子结合后，激活多种不同的细胞信号通路，包括有关增殖、运动、迁移及侵袭的细胞信号通路。

研究表明，c-Met的异常激活可促进多种癌症的发展和进展,具体包括胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌,以及神经系统癌症等。此外，在癌症患者中，c-Met的高表达与不良预后和靶向治疗的耐药性有关。因此，c-Met普遍被认为是治疗多种肿瘤潜在的药物靶点。

c-Met结构及其介导的信号通路

c-Met是位于7号染色体带7q21eq31上的原癌基因，在20世纪80年代中期被鉴定为易位启动子区(TPR)-Met融合癌基因。c-Met是由MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体家族，由跨膜β链(145 kDa)和细胞外α链(50 kDa)组成。c-Met基因全长125 kb，有21个外显子（图1）。

图1.c-Met的结构特征

HGF，也被称为分散因子(SF)，是目前已知的唯一与C-Met具有高亲和力的天然配体，于20世纪80年代被发现。C-Met与HGF的结合导致细胞内激酶结构域的c-MET二聚和酪氨酸残基的反式磷酸化，随后在MET结合结构域内的酪氨酸残基进一步磷酸化。这种自磷酸化过程导致信号效应物如生长因子受体结合蛋白2(GRB2)和GRB2相关接头蛋白1(GAB1)的招募，进而激活下游信号通路，如Ras/Raf/MEK/MAPK、Ras/PAK、SRC、FAK、JAK/STA T、Wnt/β-catenin和PI3K/Akt/mTOR通路。而下游信号转导的催化激活，调控细胞周期、存活、增殖、运动、侵袭、抗凋亡作用、上皮细胞-间充质转化(EMT)和血管生成等多种细胞过程（图2）。

研究发现，在不同类型的肿瘤中均观察到异常的c-Met调控，包括胃肠道(GI)癌，肝细胞癌(HCC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。通常，异常激活可通过c-Met过表达、基因组重排(易位、扩增和突变)来实现。此外，HGF/c-Met信号通路还可以与其他酪氨酸激酶RTK介导的信号通路表现出显著的交叉作用，以促进肿瘤发生和靶向治疗耐药性的产生。

图2.c-Met介导的信号通路

针对HGF/c-Met信号通路的研究策略

目前，针对HGF/c-Met信号通路主要通过两种不同的策略来实现。第一种策略是开发抑制HGF/c-Met相互作用或抑制c-Met二聚的单克隆抗体(mAbs)。第二种策略是通过开发c-Met小分子激酶抑制剂，它通过针对受体的细胞质结构域的激活位点，阻止其磷酸化和下游信号（图3）。

抗Met单克隆抗体根据作用靶标进一步分类，分为与配体HGF结合的单抗和与受体c-Met结合的单抗。目前，研究人员也开发了针对c-Met的其他抗体类药物，如：双抗、单抗、以及ADC药物等。

目前，针对c-Met激酶的小分子抑制剂主要分为三类：I类和II类都被称为三磷酸腺苷(A TP)竞争性抑制剂，因为它们是A TP的类似物，是c-Met酪氨酸激酶磷酸化的底物。I类和II类抑制剂之间的区别在于它们与c-Met的结合方式。

I类抑制剂特异性结合到c-Met的ATP结合位点，通常通过与残基Met1160的氢键结合。因此，I类抑制剂比II类抑制剂具有更高的选择性。代表药物为：卡马替尼、特泊替尼。

II类抑制剂是多靶向激酶抑制剂，通常采用包含额外残基的扩展构象，这通常会导致具有高分子量和高亲脂性的化合物。代表药物为克唑替尼、卡博替尼。

III类c-Met抑制剂是非典型的非ATP竞争性小分子抑制剂。代表药物为tivantinib。遗憾的是，tivantinib在原发性肝癌III期临床试验中未能达到主要终点,患者整体生存率未见明显提升，目前已终止临床。

图3.针对HGF/c-Met信号通路的研究策略

c-Met抑制剂研究现状

目前，针对c-Met主要包括小分子TKIs和抗体类大分子药物（图4）。其中小分子TKIs可分为多激酶抑制剂和单靶点高选择性抑制剂，前者包括克唑替尼、卡博替尼，后者包括特泊替尼、赛沃替尼、卡马替尼等。其中，卡马替尼是首款获FDA批准的c-Met抑制剂。

而针对c-Met大分子药物主要包括复宏汉霖的c-Met单抗，强生的靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant以及嘉和生物EGFR×cMet×cMet三抗药物。此外，荣昌生物和恒瑞医药靶向c-Met的ADC药物也相继进入临床实验。值得注意的是，获批的适应症集中于非小细胞肺癌。

图4.代表性c-Met抑制剂在研情况

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c-Met小分子抑制剂 

（1）c-Met的多靶点抑制剂

克唑替尼和卡博替尼属于多靶点的c-Met抑制剂（图5）。克唑替尼(Crizotinib)是一种由辉瑞公司华人科学家崔景荣研发的，作用于c-Met和ALK双靶点的c-Met抑制剂类抗肿瘤药物。卡博替尼是一个多靶点抗肿瘤药物，有9个以上的靶点，包括RET、ROS1等。

而多靶点c-Met抑制剂能够靶向多个激酶，它们的VEGFR活性远高于Met活性，对于Met致癌突变的靶向干预却较为困难。单靶点c-Met抑制剂能够结合在Met较为独特的铰链区域，高选择性抑制Met激酶。出于对多靶点药物活性平衡及安全性方面考虑的缘故，目前针对c-Met抑制剂的研发主要集中在单靶点抑制剂的开发。

图5. 多靶点c-Met抑制剂

（2）c-Met的单靶点抑制剂

诺华研发的卡马替尼是首款获FDA批准的c-Met抑制剂，于2020年5月获FDA 批准上市，用于治疗MET exon14突变的NSCLC患者。

赛沃替尼由和黄医药研发，是我国首个获批的特异性靶向MET激酶的小分子抑制剂。2021年6月，赛沃替尼获批上市，用于治疗MET 14号外显子跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

特泊替尼由默克研发，是一款口服c-Met抑制剂，用于治疗携带Met外显子14跳跃突变的NSCLC患者（图6）。

图6.单靶点c-Met抑制剂

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c-Met的单克隆抗体 

c-Met作为跨膜蛋白，其介导的内吞机制也为抗体类药物开发提供了机会。并且，靶向c-Met单抗药物的选择性强，安全性优势明显。

HLX55是复宏汉霖旗下一款针对c-MET靶点开发的人源化单克隆抗体，目前处于临床Ⅰ期。2019年10月，HLX55用于转移性或复发性实体瘤治疗的临床试验申请获NMPA批准。HLX55在一项在标準疗法难治的晚期实体瘤受试者中进行的1期试验中显示了良好的安全性及耐受性。

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c-Met的双特异性抗体 

Rybrevant是美国强生公司研发的一款靶向EGFR/c-Met的双特异性抗体，于2021年5月获FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（图7）。

Rybrevant一方面可以抑制EGFR和c-Met信号通路，另一方面它也可以降解EGFR和c-Met受体。此外，Rybrevant的 Fc端介导的ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用）作用，招募免疫细胞，启动免疫反应从而杀死肿瘤细胞。

图7. 靶向c-Met/EGFR的双特异性抗体Rybrevant

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c-Met的ADC药物 

恒瑞医药的SHR-A1403是国内首个进入临床阶段的c-Met 抗体偶联在研新药，也是国内第一个获得FDA临床批准的抗体偶联药物。SHR-A1403由抗c-Met的人源化IgG2单克隆抗体与细胞毒素微管蛋白抑制剂偶联而成。

另一个靶向c-Met的ADC药物是荣昌生物研制的RC108，适应症为c-Met阳性晚期恶性实体瘤。RC108具备较好的稳定性以及靶点亲和力。2020年11月，NMPA批准了RC108的IND申请，目前处于Ⅰ期临床。

2022年12月29日，荣昌生物研制的c-Met ADC RC108获得FDA临床试验许可，在c-Met表达阳性的实体瘤患者中开展临床研究。

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c-Met的三抗药物 

嘉和生物的GB263T是一款针对EGFR和两个cMet不同表位的三特异性抗体，可同时抑制原发性及继发性EGFR突变和cMet信号通路，下调EGFR与cMet蛋白表达水平，并有效诱导EGFR及cMet的内吞。

2022年3 月 29 日，CDE 官网显示，嘉和生物注射用GB263T首次申报临床。这是一款 EGFR/c-Met/c-Met 三特异性抗体，适应症为非小细胞肺癌（NSCLC）。此外，GB263T 也是全球首个 EGFR/c-Met/c-Met 三特异性抗体。

— 小结 —  

研究表明，HGF/c-Met通路在癌症中起着关键作用，在多种恶性肿瘤中是一个有吸引力的治疗靶点。在过去的十年中，人们致力于开发新的选择性靶向c-Met抑制剂，无论是小分子药物还是抗体类药物，这些抑制剂都已经显示出有意义的显著的临床疗效。

然而，由于c-Met基因的扩增和过表达、c-Met突变以及旁通路激活等耐药机制的出现，目前临床上使用的c-Met抑制剂不可避免出现了获得性耐药等问题。此外，也有研究表明，c-Met抑制剂（克唑替尼、卡博替尼等）也存在许多严重的不良反应。因此，如何克服c-Met抑制剂的获得性耐药以及提高安全性是接下来c-Met抑制剂首要解决的问题。此外，基于PROTAC技术在克服耐药性方面的重要优势，c-Met的降解剂的开发或许为c-Met领域的研发提供了新思路。

参考文献：

1.Safety and Tolerability of c-MET Inhibitors in Cancer. doi:10.1007/s40264-018-0780-x

2.Recent advances in the discovery of small molecule c-Met Kinase

Inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry 143 (2018) 1103e113 8

3.Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs, Drug Discov. Today 21 (2016) 5e10, https:// doi.org/10.1016/j.drudis.2015.07.008.

4.c-Met as a potential therapeutic target and biomarker in cancer, Ther. Adv. Med. Oncol. 3 (2011) S21eS35, https://doi.org/10.1177/1758834011422557.

5.靶向c-Met药物在研现状. bioSeedin柏思荟

6.MET: a critical player in tumorigenesis and therapeutic target, Cold Spring Harb, Perspect. Biol. 5 (2013) a009209, https://doi.org/10.1101/cshperspect.a009209.

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