口腔癌的靶向治疗
2019-07-29 杏林之声 健康号
在世界范围内，口腔颌面头颈癌的发病率居全身癌的第六位，全球每年大约有30万新发的口腔癌患者，其中至少80% 是鳞状细胞癌。根据国际疾病分类法(ICD version 9)，口腔癌(OSCC)指发生于唇、舌、涎腺、牙龈、口底、口咽、颊粘膜及口内其他部位的恶性肿瘤。过去20年，虽然传统治疗方法包括手术、放疗、化疗都有不同程度的发展，但是口腔癌的预后仍然难以让人满意，其5年生存率只有50% ～ 60%
在世界范围内，口腔颌面头颈癌的发病率居全身癌的第六位，全球每年大约有30万新发的口腔癌患者，其中至少80% 是鳞状细胞癌。根据国际疾病分类法(ICD version 9)，口腔癌(OSCC)指发生于唇、舌、涎腺、牙龈、口底、口咽、颊粘膜及口内其他部位的恶性肿瘤。过去20年，虽然传统治疗方法包括手术、放疗、化疗都有不同程度的发展，但是口腔癌的预后仍然难以让人满意，其5年生存率只有50% ～ 60% 左右，大约1/3的患者会复发，而且经过手术治疗的患者吞咽、语言功能及面部容貌等受到严重的影响，存在明显和严重的容貌伤害、 进食和语言障碍，影响生存率的主要原因是局部复发和淋巴道转移。因此，新的治疗方法如靶向肿瘤治疗等生物治疗手段正受到越来越多的关注，同时如何提高药物治疗的抗癌效能，同时降低药物的毒、副作用，亦即抗癌治疗的靶向性，是抗肿瘤基础和临床研究所关心的问题。
生物靶向治疗技术通过特异性的靶点针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。可以特异地杀死癌细胞，但同时不杀死或极少杀伤正常人体细胞，能极大地降低宿主毒性反应。也就是说，生物靶向治疗方案的最大的优点在于相比于传统治疗方案，具有特异性抗肿瘤作用，能够直接作用于癌细胞的特定基因序列，具有良好的靶向作用，极大地减少了传统治疗对人体的伤害，对于提高病人预后效果及治疗后的存活率有极大的可能性，开创了肿瘤化疗的新领域。
那么，目前已研发出了哪些可用于口腔癌的生物靶向药物呢？
（一）西妥昔单抗
EGFR属于人表皮生长因子受体（HER）家族，在多种人恶性肿瘤细胞中高表达，在口腔癌组织中EGFR 表达率超过50%。靶向 EGFR 单克隆抗体是第一个应用于口腔癌的分子靶向治疗药物，美国食品与药物管理委员会(the United States Food and Drug Administration，FDA) 2006年宣布临床使用EGFR单克隆抗体－西妥昔单抗(Erbitux)联合放疗治疗口腔癌。
（二）尼妥珠单抗
尼妥珠单抗是人源化的单克隆抗体，初步的临床试验显示，尼妥珠单抗具有明显的抗增殖、促凋亡和抑制血管新生的作用。一项对无法手术的头颈部肿瘤患者应用尼妥珠单抗的临床实验表明，接受200mg和400mg剂量（每周1次，连用6周）的总生存期较低剂量组(50mg和100mg)明显延长（P：0.03）。中位随访45．2个月，中位生存期为8．6个月和44．3个月。3年无病生存率分别为16．7％和66．7％，显示该药有较好耐受性并能提高放疗的疗效。
（三）EMD7200
EMD7200 是一种高选择性抗ECFR 的IgGl 抗体，该药物在头颈部肿瘤中应 用的I期临床研究显示该药的安全性好，其临床疗效还需进一步评价。其他诸如panitumab 等单克隆抗体药物也在进行初步的临床试验 。
（四）酪氨酸激酶抑制剂
多种对EGFR有抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂己经被开发应用。这些小分子化合物不可能极特异地阻断某一信号传导通路，吉非替尼和厄洛替尼等药物在头颈部肿瘤治疗中，不仅能够抑制EGFR，还能够抑制下游的效应因子，这也是该类药物在头颈部肿瘤中应用的理论依据。常用药物如吉非替尼、特罗凯等。
（五）PD-1/PD-L1抗体药物
“PD-1/PD-L1”是人体免疫系统的重要组成部分-T细胞上的一个药物靶点，针对这一靶点设计的药物可以激活T细胞对肿瘤细胞的免疫作用，从而唤醒患者自身的抗肿瘤效应。Keytruda是由默沙东生产公司研发生产的抗肿瘤药物，是第一个获得FAD（美国食品药物监督管理局）批准的PD-1抑制剂，也是中国第二个获得批准并上市的免疫治疗药物。迄今为止，Keytruda被FAD批准的适应症包括：晚期皮肤癌（黑色素瘤）、肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、胃癌在内的多种癌症。另外，2014年百时美施贵宝的Opdivo（Nivolumab）在日本被批准用于不可切除的黑色素瘤患者，后在2016年11月被批准治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者。
另外，随着临床试验的开展，也出现了关于分子靶向药物耐药现象的报道，而通过联合用药的方法，既可以增强疗效，也可以降低药物的耐药性。由于有些恶性肿瘤可能有多重关键的致癌机制，因此联合用药可能是分子靶向药物发展的一个方向，有人称之为“鸡尾酒疗法”。
总之，虽然目前口腔癌的生物靶向治疗大多仍然停留在基础或者临床试验研究阶段，但它已经显示出强大的生命力，靶向治疗将是今后口腔癌治疗的研究热点，基因治疗、免疫治疗、靶向肿瘤干细胞治疗等大大丰富了口腔癌的治疗手段，有望可明显提高患者的生存率和生活质量。
专家简介：曹巍，男，上海交通大学医学院附属第九人民医院，口腔颌面外科专家。博士，副主任医师，副研究员，硕士生导师。
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