【衡道丨病例】 一种病和一首诗：病例分享——自身免疫性肠病1例

 病史详情

女，48岁，腹泻2月余。患者于2月余前无明显诱因出现腹泻，最多15次/天左右，为绿色或黄色水样便，无粘液脓血，伴乏力明显，伴发热，体温最高39℃，无腹痛、腹胀等不适，自行口服蒙脱石散效果欠佳。就诊于当地医院予以对症治疗后未见缓解，同时出现恶心、呕吐等不适。

患者进一步至上级医院会诊，考虑抗生素引起肠道菌群重度紊乱。治疗后腹泻略有好转出院。出院后患者腹泻再次出现反复，10余次/天，无明显腹痛、发热等不适。遂来我院就诊。

 本次内镜所见：

胃：

胃体小弯、胃角及胃窦粘膜柔软欠光滑，色泽红白相间明显，粘膜下血管纹透见，胃底体散在点片状发红充血，粘膜水肿。蠕动正常，粘液湖量大、黄绿色。

十二指肠：

球降粘膜未见明显异常，降部以远水平段粘膜水肿、皱襞肿胀、局部透亮，分别于水平段分开取材，质软。

在该病例活检之前，我们先复习一下正常小肠的组织学结构镜下表现：

• 绒毛与隐窝的比值3-5：1（回肠绒毛短）

• 上皮内可见淋巴细胞（约20/100），潘氏细胞和杯状细胞

• 隐窝基底紧邻黏膜肌

• 黏膜固有层见淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞及肥大细胞（十二指肠处密度最高）

我们从三个方面来看十二指肠粘膜的结构：

1、组织结构：想象这是一个正常城市里，有高楼有矮楼，排列有序；在十二指肠这个城市里，绒毛是高楼，隐窝是矮楼，排列有序。

2、细胞种类：想象在一个正常城市里有不同职业的人，工农商学兵等等；在十二指肠这个城市里，主要有4种工作细胞：吸收细胞、杯状细胞，潘氏细胞，神经内分泌细胞。

3、微环境：想象在一个正常城市里除了不同工作，还有维护社会治安的警察，军队，安保等人员，类似于B细胞，T细胞，巨噬细胞，树突细胞，肥大细胞等。

细胞种类：

（这是家里的二年级小朋友向我推荐的动画片，“工作细胞”， 主要讲的是血液系统的细胞和免疫细胞，红细胞和白细胞是主角。我最喜欢的是巨噬细胞，又美又飒，杀敌也毫不含糊！）

现在我们从三个方面来看本例病变：

1、组织结构：正常城市的高楼都不见了，变成一排类似营房的建筑，在正常城市不会出现，提示这是一个特殊的场所，进入戒备状态；在十二指肠这个城市里，绒毛被毁损，变成类似大肠的扁平粘膜；若不是粘膜下层的Brunner腺体，断然看不出这是个十二指肠的部位。

2、细胞种类：各行各业的人死伤无数，剩下的大多为身强力壮的人员；在十二指肠这个城市里， 只剩一些吸收细胞为主的细胞。

3、微环境：警察，军队，安保等人员显著增多，主要是B细胞，T细胞，巨噬细胞，浆细胞等等。

以上两张切片，深刻的体会到了和平与战争的改变。

战争不外乎内战和外战，在机体的表现为自身免疫性疾病和外源性感染性疾病（如真菌，病毒等）。

学习这个病例的时候正好是3月份，想起了这两首诗：

正常粘膜：春和景明，草长莺飞三月天。

岁月静好在城市（十二指肠）的表现：高楼矮楼（绒毛和隐窝）；不同职业（四种细胞）；环境安保（各种免疫细胞）。

病变粘膜：国破山河在，城春草木深，烽火连三月。

突发战争在城市（十二指肠）的表现：夷为平地（绒毛消失）；人员受损（大部分细胞消失）；紧急戒备（各种免疫细胞增多）。

我们进一步高倍镜下看细胞的形态学改变：

高倍镜下特点：

1、基底部抬高，淋巴、浆细胞为主的炎细胞浸润，提示慢性炎；

2、吸收细胞为主，其他包括杯状细胞，Paneth细胞，肠内分泌细胞等均消失。

此外，还可以见到隐窝凋亡和隐窝脓肿：

左图：隐窝凋亡；右图：隐窝脓肿

我们对以上形态特征小结做个小结：

1、组织结构——绒毛钝化，扁平，消失；

2、细胞形态——缺乏杯状细胞、Paneth细胞和肠内分泌细胞；隐窝凋亡增加，隐窝脓肿形成；

3、微环境改变——隐窝淋巴细胞增多；固有层中显著单核炎症细胞浸润。

 进一步补充临床病史

部分自身抗体阳性，C反应蛋白稍增高，IgA和补体轻度降低。

 最终诊断

结合临床及形态学改变，考虑为自身免疫性肠病（AIE）。

（本例为结合临床的排除性诊断，无AIE相关抗体检查的证据，关于该病诊断指标见下。）

 疾病简介：

自身免疫性肠病（AIE）是一种罕见的疾病，通常表现为在刚出生的几个月的慢性腹泻。儿童常见，成人也可以发病。

在AIE中，免疫系统攻击肠道粘膜，导致严重的吸收不良症状。患者通常会产生各种自身抗体针对抗不同器官中的自身抗原，包括胰腺、小肠和甲状腺。存在AIE的患者伴有严重和持续的炎症性腹泻，腹痛、体重减轻和营养不良，并对饮食限制无应答。可存在循环肠道上皮细胞自身抗体，如抗杯状细胞或抗肠细胞抗体。

根据 2007 年梅奥医学中心 Salma A 等提出的诊断标准, AIE 的诊断标准具体为：

①慢性腹泻(持续时间>6 周) ;

②有吸收不良的临床表现;

③小肠黏膜特征性病理改变:包括小肠绒毛部分或完全变钝，深部隐窝淋巴细胞增多，隐窝凋亡小体增多，表面上皮内淋巴细胞增多不明显；

④排除其他导致小肠绒毛萎缩的疾病 ;

⑤抗肠上皮细胞( anti-enterocyte,AE) 抗体和(或)抗杯状细胞( anti-goblet cell,AG) 抗体阳性。

同时满足1至4标准即可以诊断; 抗体的存在更加支持诊断,但抗体阴性也不能除外诊断。

2014年的一篇文献提出AIE小肠活检病理组织学模式，分为4种：

1.活动性慢性十二指肠炎（ACD）：绒毛变平，混合炎细胞浸润（包括淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞），以及中性粒细胞隐窝炎（有或无隐窝脓肿）；伴有或不伴有腺上皮凋亡增加。浆细胞是炎症浸润中的主要细胞类型。

2.类乳糜泻病（Celiac-like）：绒毛变平，表面上皮中有明显增加的上皮内淋巴细胞（>40个上皮内淋巴细胞/100个上皮细胞）。

3.类移植物抗宿主病（GvHD-like）：腺上皮中增加的凋亡（>1个凋亡形态/10个隐窝），相对缺乏炎症。

4.混合/无优势模式：≥2种模式的混合或特征不足以满足上述3种模式的任何一种。

此外，AIE可以累及消化道其他部位，食管可表现为嗜酸性粒细胞增多，淋巴细胞增多，偶见细胞凋亡；胃可表现为慢性胃炎、慢性活动性胃炎；腺体凋亡增多；淋巴细胞性胃炎及自身免疫性胃炎。结肠可表现为慢性活动性肠炎，隐窝上皮细胞凋亡增多，上皮内淋巴细胞增多等现象。

我科陈翠敏医生曾经在“爱在延长炎症性肠病基金会”公众号发表过一例“反复腹泻，需警惕自身免疫性肠炎”病例，有兴趣的朋友可以搜索一下。

以下是主要的鉴别诊断：

1、乳糜泻

是一种慢性免疫介导性肠病，由遗传易感性个体摄入膳食谷蛋白引起。非IgE介导，以相应临床表现、血清特异性抗体、人类白细胞抗原（HLA）基因表型为特点。

①形态学检查

十二指肠活检中如果出现粘膜结构改变并伴上皮内淋巴细胞增多，则对乳糜泻更有特异性；如果上皮内淋巴细胞仅为轻度增多，隐窝凋亡增加，伴显著的急性炎症（尤其是隐窝脓肿），以及杯状细胞和Paneth细胞的缺失，提示AIE可能性大。

②血清学检查（循环肠道上皮细胞抗体，腹腔血清）应该进行帮助这种区分。

③AIE患者最初可能被认为是乳糜泻 ，但如果症状在无麸质饮食中持续存在，则应予以考虑AIE。

2、CVID普通可变型免疫缺陷病

是一种成份混杂的原发性免疫缺陷病，B细胞功能不全伴免疫球蛋白分泌障碍，常伴有自身免疫性疾病，易伴发各种感染(机会感染) 。

①胃肠道组织学改变：小肠绒毛萎缩，浆细胞减少或缺乏是最显著的特征；排除已知原因的原发性或继发性低丙种球蛋白血；小肠绒毛萎缩,隐窝增生,上皮及隐窝内淋巴细胞增多,隐窝内见凋亡小体,局灶性活动性炎,杯状细胞及潘氏细胞存在。

②临床病史：血清免疫球蛋白水平降低，伴复发性感染。

3、移植物抗宿主病（GVHD）

是造血干细胞移植后最常见的并发症之一。它发生在供体免疫细胞对不被识别为“自身”的受体组织产生反应时。GVHD可以影响身体的各个器官和系统，包括皮肤、胃肠道、肝脏和肺部。可分为急性和慢性，急性GVHD通常发生在移植后的前100天内，而慢性GVHD则较晚出现。

①内镜所见：胃肠道黏膜出现水肿和红斑，伴有溃疡、结节、易碎性和广泛出血。黏膜脱落也可能存在。

②病理镜下所见：隐窝细胞凋亡，隐窝丧失，隐窝脓肿，溃疡，可存在神经内分泌细胞团。

注：

1、十二指肠的正常结构图片摘自《病理医师实用组织学》（第4版），部分非专业图片来自网络，如不慎侵权请联系删除。

2、本笔记为笔者学习病例过程中对病例特征的个人心得及随想，个人学习过程有可能存在理解错误，仅供个人交流学习使用，如有不当之处欢迎指正。