重症医学药物治疗文献中的主要出版物：2022年

目的：2022年发表了一些与重症监护药物治疗相关的试验。我们旨在总结2022年与危重患者药物治疗护理相关的最具影响力的出版物。

数据来源：PubMed、医学文献分析、在线检索系统、临床药学和药理学药物治疗文献更新。

研究选择：本文纳入2022年1月1日至2022年12月31日发表的成年危重患者评估药物治疗干预和报告临床终点的随机对照试验、前瞻性研究或系统回顾/荟萃分析。

数据提取：系统检索和临床药学和药理学药物治疗文献更新的文章被纳入并根据一致的主题分层到临床领域。利用先验定义的三轮修正德尔菲过程，对每个临床领域中最具影响力的出版物达成共识，考虑以下因素:

1)对科学知识的总体贡献和2)文献的新颖性。

数据综合:系统检索和临床药学和药理学药物治疗文献更新共获得704篇文章，其中660篇被排除。其余44篇文章被分为以下临床领域：急诊/神经病学、心血管、胃肠病学/液体/营养、血液学、感染性疾病/免疫调节和内分泌/代谢。从每个临床领域中选择的最后一篇文章经过三轮改良的德尔菲过程进行总结，包括3个随机对照试验和3个系统综述/荟萃分析。文章主题总结包括机械通气期间右美托咪定与其他镇静剂的比较、危重患者的β受体阻滞剂治疗、感染性休克中静脉输液的限制、危重成人静脉血栓栓塞的预防、铜绿假单胞菌呼吸机相关性肺炎的抗生素治疗持续时间，以及小剂量甲泼尼龙治疗重症社区获得性肺炎。

结论：这篇简明的综述提供了对2022年发表的与危重症患者的药物治疗护理及其对临床实践的潜在影响相关的文章的一个视角。

临床医生面临着一种内在的需要，即与文献保持同步，并将循证医学付诸实践。然而，鉴于每年发表的研究论文的大幅增长，大多数人都被出版物的数量所克服。一项元流行病学研究表明，重症监护领域的出版物数量呈爆炸式增长，结论是出版物的数量超过了可阅读的数量。为了减轻信息超载，已经采用了一些策略来跟上文献，包括期刊监督，与科学和媒体社区的互动，以及为期刊提供服务，包括文章审查和编辑工作。(3).重症监护医学协会的临床药学和药理学文献更新(CPPLU)工作组回顾主要的重症监护期刊，向协会的各个部门分发每月摘要，并每年审查与重症监护药物治疗相关的有影响力的文章(4-13)。因此，我们旨在总结2022年与危重患者药物治疗相关的最具影响力的出版物。

关键点

问题：2022年与危重症患者的药物治疗护理相关的最具影响力的出版物是什么？

结果：该系统搜索和改进的德尔菲过程显示了3个随机对照试验和3个系统回顾/荟萃分析。文章主题包括广泛的重症护理主题，包括各种临床领域，包括急诊/神经病学、心血管、胃肠病学/液体/营养、血液学、感染性疾病/免疫调节和内分泌/代谢。

意义：每年在危重症护理领域发表的研究文章数量有大幅增长。这篇简明的综述提供了对2022年发表的与危重症患者的药物治疗护理及其对临床实践的潜在影响相关的文章的一个视角。

方法

从2022年1月1日-2022年12月31日，对PubMed、医学文献分析和在线检索系统进行了系统检索，以获取有关危重症患者药物治疗护理的相关文章。与之前的审查相一致的搜索标准见附录1。检索出的文章由两位独立作者（PKG、PMW）进行审查，以评估纳入全文综述的资格。进行了全文审查，以排除任何不符合纳入标准的剩余文章，括随机对照试验(RCT)、前瞻性研究或系统评价/荟萃分析设计、危重成人患者人群、药物治疗干预评估和临床终点报告。符合条件的文章根据一致的主题被分类为临床领域，并进入调查（补充文件，http://links.lww.com/CCX/B252）。

进行了预先定义的三轮德尔菲调查，以就与危重患者药物治疗护理相关的有影响力的出版物达成共识。该调查包括每个领域内的文章标题和全文文件以帮助排名。一个由多专业作者组成的小组（n=15）根据对科学知识（发病率/费用）的总体贡献和对文献的新颖性，对“在每个临床领域”的文章进行了独立排名。如果在任何临床领域获得80%的共识，则每一轮德尔菲过程终止。如果没有获得80%的共识，则共识低于50%的文章将被删除，其余的文章将进入下一轮。在第三轮会议结束时，达成最高协商一致协议的条款被列入了这次审查。每一篇文章的选择被总结，包括一个分析和适用于重症护理实践。

结果

系统检索和CPPLU共发现704篇文章，其中627篇根据上述标准被排除，33篇在全文审查后被排除。其余的44篇文章都被纳入了修改后的Delphi过程中（图1；和补充文件，http://links.lww.com/CCX/B252）。在任何一轮谈判中，没有一篇文章符合预先规定的80%或以上的共识协议，因此，所有的文章都被包括在一个先验定义的三轮德尔菲过程中。在三轮研究结束后，每个临床领域的一篇文章达成了共识，并被纳入本综述。

讨论

神经病学/急诊

右美托咪定与其他镇静剂治疗危重症机械通气成人的疗效：随机试验的系统回顾和荟萃分析

这个系统回顾和荟萃分析（SRMA）纳入77项随机对照试验(n=11,997)评估了右美托咪定相对于其他镇静剂对ICU机械通气成人的疗效和安全性，发现谵妄风险显着降低（相对风险[RR]，0.67；CI，0.55-0.81），与其他镇静剂相比，使用右美托咪定可缩短机械通气持续时间(MV)（中位差[MD]，–1.8小时；95%CI，–2.89至–0.71小时）和ICU住院时间(LOS)（MD，–0.32d；95%CI，–0.42至–0.22d)(14)。接受右美托咪定的患者更有可能维持较轻的镇静水平，并且达到目标镇静目标的时间比例增加（MD，3.67个百分点；95%CI，0.98-6.36）。与其他镇静剂相比，右美托咪定并未降低30天时的死亡风险（RR，0.94；95%CI，0.80–1.11）及医院住院时间（MD，–0.10天；95%CI，–0.72至0.91天）。在安全性分析中，右美托咪定增加心动过缓（RR，2.39；95%CI，1.82-3.13）和低血压（RR，1.32；95%CI，1.07-1.63）的风险；与这些不利影响相关的干预措施的需求并未增加。

谵妄在ICU患者中很常见，并且与发病率和死亡率风险增加相关(15)。坚持“A2F束”，包括选择适当的镇静剂，可以增加无谵妄天数，并降低院内死亡风险(16)。不建议将苯二氮卓类药物作为一线镇静药物；然而，替代镇静剂的谵妄风险仍不清楚。在这项SRMA中，与苯二氮卓类药物、异丙酚和阿片类药物相比，右美托咪定降低了谵妄的风险，绝对风险降低了11%，或需要治疗的人数减少了23(14)。右美托咪定对谵妄的益处可能包括通过中枢α2激动改善镇痛、减轻神经炎症、改善睡眠质量以及促进轻度镇静，从而增强患者沟通和互动(17-19)。尽管本研究无法得出剂量-反应关系，但大多数研究都将剂量限制为低于0.7µg/kg/hr，与苯二氮卓类药物、异丙酚和阿片类药物相比，在这些较低剂量下谵妄的风险显着降低（RR，0.46；CI，0.34-0.62）。与重症监护评估III试验中镇静实践的结果一致，当进入ICU后12小时内开始使用右美托咪定时，谵妄风险和MV持续时间较低(20)。值得注意的是，按右美托咪定持续时间进行的亚组分析指出，与较长的使用时间（>24小时）相比，较短的使用时间（≤24小时）与谵妄的最大程度减少相关。考虑到长期给药可能出现快速耐受，这一点是相关的。虽然一些研究在开始输注之前使用推注，但由于存在不良反应的风险，该策略并未在临床实践中执行。低于基线平均动脉压（MAP）、较高的急性生理学和慢性健康评估（APACHE）II评分以及冠状动脉疾病史可能会增加低血压的风险；在开始之前应考虑患者特定因素(21)。

该SRMA的优点包括年龄与治疗效果之间没有相关性，并且基线APACHEII评分的增加和右美托咪定剂量的增加与谵妄的相对减少程度较低相关。此外，还包括内科、外科、心血管和混合内科/外科ICU的患者；然而，酒精戒断、因颤抖而需要镇静或深度镇静的患者被排除在外，从而限制了普遍性。由于没有试验专门使用大于0.7µg/kg/hr的剂量，因此无法完成按右旋美托咪定剂量进行的亚组分析。最后，结果报告中的显著异质性和缺乏个体患者数据削弱了确定某些基线因素是否影响治疗效果的预定义分析。（14）。

总的来说，证据表明右美托咪定可降低谵妄、ICULOS的风险，并增加从呼吸机中的释放，特别是在使用时间少于24小时时。然而，使用可能会受到心动过缓和低血压的限制，在治疗开始和剂量滴定期间需要密切监测。

心血管

重症患者的β受体阻滞剂治疗：系统回顾和荟萃分析

这项由16项随机对照试验(n=2,410)组成的SRMA评估了重症患者β受体阻滞剂的治疗效果（22）。研究对象包括脓毒症/感染性休克、任何形式的循环衰竭、烧伤（>30%全身表面积）、重大创伤和创伤性脑损伤(TBI)患者。11项定量试验(n=2,103)表明，与安慰剂或标准护理(SOC)相比，接受β受体阻滞剂治疗的患者死亡率显著降低（RR，0.65；95%CI，0.53–0.79；p<0.0001；I²=0%；证据质量高）。当分为短期（<14d）和长期（>14d）死亡率时，仅观察到β受体阻滞剂的长期死亡率显著降低（RR，0.60；95%CI，0.48-0.74；p<0.00001；I²=0%；证据质量高）。在计划的次要终点中，与对照组或SOC相比，β受体阻滞剂治疗的心率(HR)显著降低（24小时MD，–11.96次/分钟；95%CI，–20.86至–3.06；p=0.008；I²=91%，MD为48小时，–13.66次/分钟；95%CI，–26.10至–1.22；p=0.03；I²=93%；证据质量中等），对升压药需求和组间MAP没有差异（证据质量高）。尽管对心率降低的影响是预期的，但不能从该替代终点推断出以患者为中心的其他结果，例如器官功能障碍和生活质量。由于结果报告的异质性，无法评估射血分数和乳酸等终点。

β-阻滞剂广泛应用于各种疾病状态，但在危重患者中，由于负性肌力、变时性和血压（BP）降低作用，可能影响器官灌注，经常避免使用。然而，据推测，β受体阻滞剂会减弱肾上腺素能反应，尽管血压会降低，但仍可能改善预后(23,24)。β-阻滞剂，特别是普萘洛尔，已被证明可以提高创伤性脑损伤患者的生存率（25）。之前的荟萃分析重点关注脓毒症患者加用艾司洛尔输注，结果显示生存率得到改善（RR，2.06；95%CI，1.52–2.79；p=0.006），死亡率绝对值降低31.1%（26,27）。相反，一组普通ICU患者队列发现β阻滞剂与死亡率之间没有关联（调整后比值比[aOR]，1.56；95%CI，0.83-2.9；p=0.16）；然而，仅分析无糖尿病患者时，显示β阻滞剂和ICU死亡率的相关性增加(aOR，2.93；95%CI，1.19–7.23）。考虑到这项研究的回顾性性质和事后研究设计，对于非糖尿病患者使用β受体阻滞剂死亡率增加的发现应谨慎解释。

虽然这是第一个针对各种危重患者β受体阻滞剂随机对照试验的SRMA，但结论受到小样本量和所纳入随机对照试验的质量、所研究的β受体阻滞剂、研究终点和纳入标准的质量异质性以及缺乏其他血液动力学活性药物(非研究β-受体阻滞剂)的报道的限制。

根据证据，危重患者开始、停止和重新开始β受体阻滞剂治疗的最佳时机仍然存在很大差异(29)。此外，药物的选择、患者的选择和最佳血流动力学目标仍然没有答案，需要进一步研究。因此，在ICU中开始使用β受体阻滞剂并仔细监测心动过缓和低血压应根据具体情况决定。

胃肠病学/液体/营养

ICU感染性休克患者的静脉输液限制。重症监护中感染性休克液体治疗的保守与自由方法(CLASSIC)试验是一项国际性、开放标签、随机试验，评估液体限制对感染性休克成年患者死亡率和严重不良事件的影响(30)。如果患者在筛查后12小时内出现休克，并且在筛查后24小时内接受了至少1L静脉输液(IVF)，则患者被纳入研究。限制性液体(RF)组(n=764)可能因以下任何情况而接受液体：严重灌注不足（尽管有血管加压药或正性肌力支持，但乳酸≥4mmol/L，MAP<50mmHg，斑点超出膝盖边缘骨），或随机分组后前2小时内尿量<0.1mL/kg/hr），以补充记录的液体丢失，纠正水合或电解质缺乏（如果肠内途径有禁忌），或确保每日总液体摄入量为1L。标准液体（SF）组（n=781）对IVF给药量没有设定限制，并且可以在以下任何情况下给予液体：只要患者的血流动力学因素有改善就给予液体、用于补充预期或观察到的损失或纠正脱水或电解质紊乱的液体，或根据ICU方案的维持液体。两组均允许使用肠内和口腔液体、肠内或肠外营养以及作为给药载体的液体。两个干预组的患者在ICU中停留的时间中位数为5天。在90天的试验期间，在ICU中，RF组接受的IVF中位数为1,798mL，而SF组接受的IVF中位数为3,811mL（不包括药物和营养液体）。RF组与SF组相比，90天死亡率没有差异（42.3%vs42.1%；95%CI，–4.7至4.9；p=0.96）。次要结局没有显着差异，包括严重不良事件、没有生命支持的存活天数以及90天时的存活天数和出院天数。

CLASSIC试验的结果与之前的研究形成鲜明对比，之前的研究表明，较高的IVF量与感染性休克患者的肾损伤加重、呼吸衰竭和死亡率相关(31-33)。然而，鉴于研究设计、患者病情严重程度、感染源和输液方案的差异，CLASSIC试验与之前研究的比较是有限的。Hjortrup等人(34)证明，与标准护理组(MD,–1.4L)相比，RF组在第5天的平均复苏液量较低(MD,–1.2L;95%CI,–2.0至–0.4L)L；95%CI，–2.4至–0.4L），较高的复苏量与急性肾损伤恶化相关（比值比[OR]，0.46；95%CI，0.23–0.92；p=0.03）；然而，这项研究的解释受到RF组37%患者发生重大方案违规的限制。CLASSIC试验的结果与脓毒症中晶体液自由或血管升压药早期复苏试验一致，该试验表明，与自由液(LF)策略相比，RF策略与出院前90天出院前的死亡率没有差异(35)。

CLASSIC试验的优势包括相对较大的样本量和随机研究设计。然而，该研究是非盲的，并且没有提供用于指导输液工具的数据。此外，患者在入组前接受液体治疗，其中大部分液体是在研究方案之外施用的（例如血液制品、IVF药物和营养以及口服摄入），这可能会影响结果。最后，各组之间90天死亡率7%的绝对差异可能被认为相当大(36)。

根据现有文献，在脓毒症治疗中，RF与LF容量方法存在临床均势。目前的证据留下了许多问题，如初始(前24小时内)液体复苏的最佳量，额外复苏对MAP和乳酸盐以外目标的影响及其相关结果，哪些患者群体将从RF和LF策略中获益最多，以及何时实施液体去复苏。因此，未来的研究不仅应旨在评估所有静脉注射药物对死亡率和其他结果的影响，而且还应解决这些问题。

血液学

危重成人静脉血栓栓塞的预防：系统评价和网络荟萃分析。这项系统回顾和网络荟萃分析对从开始到2021年1月的13项随机对照试验(n=9,619)进行了评估：1)低分子肝素(LMWH)或普通肝素(UFH)药物预防血栓的功效，2)机械血栓预防，3）药物和机械血栓预防相结合，4）安慰剂，或5）成年危重患者不进行血栓预防（38）。大多数患者来自混合内科/外科和创伤ICU。与UFH预防（OR，0.72；95%可信区间[CrI]，0.46–0.98；中等确定性）或对照（OR，0.59；95%CrI，0.33–0.90，高确定性）相比，LMWH预防降低了深静脉血栓(DVT)的发生率；与对照相比UFH预防可能会降低DVT的发生率（OR，0.82；95%CrI，0.47–1.37；低确定性）。此外，与对照相比，LMWH预防可降低肺栓塞(PE)的发生率（OR，0.47；95%CrI，0.03–3.91；低确定性）；然而，与UFH预防PE相比，UFH预防对PE和LMWH预防的影响尚不确定（OR，0.70；95%CrI，0.05–7.95；低确定性OR，0.65；95%CrI，0.08–3.65）。与对照组相比，LMWH预防（OR0.63；95%CrI，0.18–1.59；低确定性）和UFH预防（OR0.79；95%CrI，0.22–2.28；低确定性）可降低任何静脉血栓栓塞（VTE）的发生率，静脉血栓栓塞定义为任何上肢或下肢DVT或任何节段性或近端PE。数据不足以对几个次要结局进行网络荟萃分析，包括大出血、肝素诱导的血小板减少症、ICULOS和死亡率。

ICU患者的VTE发生率差异很大，其中手术或创伤患者的发生率最高(39)。血栓栓塞预防是危重患者的基本干预措施(40)。VTE与医疗费用和死亡率增加相关(41)。这项系统评价存在局限性，包括缺乏识别DVT的标准化筛查方案；因此，这些方法对有临床意义的DVT的影响尚不确定。此外，大多数分析的患者来自内科/外科和创伤混合人群，因此限制了其对严格内科患者的普遍适用性。最后，药物VTE预防的剂量没有标准化，限制了药物剂量对疗效影响的任何结论。

总体而言，虽然该分析表明LMWH在减少DVT发生率方面可能比UFH更好，但在将这些结果推广到涉及出血或肾功能受损的患者（肌酐清除率<30mL/min）时应谨慎。此外，鉴于降低PE发生率和这些药物对大出血的影响的证据质量较低，有必要进行进一步的研究。

传染病/免疫调节治疗

成人铜绿假单胞菌呼吸机相关肺炎8天与15天抗生素治疗的比较：一项随机、对照、开放标签试验。抗生素持续时间对铜绿假单胞菌呼吸机相关性肺炎患者临床事件的影响(iDIAPASON)研究是一项随机、开放标签、非劣效性试验，评估患有由铜绿假单胞菌(PsA)引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)的成年患者短期（8天）与长期抗生素治疗（15天）治疗。(42)。如果患者在住院前从呼吸培养物中分离出PsA，怀孕，接受免疫抑制(HIV，免疫抑制治疗，皮质类固醇>0.5mg/kg/d，>1个月)，慢性肺部定植PsA或支气管扩张，或接受针对肺外感染的PsA的有效抗生素治疗，则需排除。呼吸道采样后开始抗生素治疗，治疗方法的选择由治疗医生自行决定。ICU住院至第90天期间发生PsA复发的主要转归由事后诊断定义为:在没有有效抗生素治疗PsA超过或等于48小时后临床怀疑VAP，伴有发热大于38.5°C，白细胞增多大于10⁹/L或白细胞减少小于4.10⁸/L，化脓性气管支气管分泌物，胸片上新的或持续浸润，然后用定量培养阳性证实。该研究因入组人数少而提前终止，且未纳入满足统计效力所需的预先规定的患者数量。在意向治疗组中，15天组25例(25.5%)和8天组31例(35.2%)患者在ICU治疗90天内VAP复发或死亡。非劣效性未被证明，因为90%CI的上限大于10%的预定义标准(差异为9.7%;90%CI，-1.9%至21.2%)。在每个方案组和事后调整分析中观察到类似的结果。此外，与15天组相比，8天组的复发率更高(17%vs9.2%;差异,7.9%;90%CI，-0.5%至16.8%)。两组间在MV持续时间、ICULOS和获得多药耐药菌方面无差异。VAP是危重症患者发病和死亡的主要原因。虽然有关于VAP管理的指南，但关于PsA引起的VAP的最佳治疗时间仍存在不确定性（43）。与8天和15天抗生素治疗成人呼吸机相关性肺炎的比较试验相比，该研究在方法和结果上是一致的(44)。然而，随后的试验评估了治疗时间，但结果相互矛盾（45-47）。iDIAPASON研究仅纳入了PsA引起的感染、相对较长的90天结局评估(尽量减少因一组接受了较长治疗时间而造成的随访时间差异的影响)，以及复发的标准化定义，这些都加强了iDIAPASON研究的效果。然而，该试验受到开放标签设计的限制，无法满足预定义的样本量，以及排除标准限制了结果的普遍性。

值得注意的是，虽然该试验表明PsA-VAP治疗8天后复发的风险增加，但仍不清楚应该使用短时间还是长时间；因此，临床医生应根据临床反应个体化PsAVAP治疗时间。

内分泌代谢

低剂量甲基强的松龙治疗重症社区获得性肺炎。甲基强的松龙治疗重症社区获得性肺炎(ESCAPe)是一项多中心、双盲、随机对照试验，评估了甲基强的松龙对2012年1月至2016年4月ICU入院72-96小时内重症社区获得性肺炎(CAP)患者全因死亡率和次要终点发病率和死亡率的影响(48)。共有584名患者随机1：1接受甲基泼尼松龙（在0天静脉负荷剂量40毫克，然后在1-7天连续注入40毫克/天，在8-14天注射20毫克/天，在15-17天注射12毫克/天，和18-20天注射4毫克/天）（n=297）或安慰剂（n=287）。研究药物在ICU住院期间持续输注，并在离开ICU后改为肠内或静脉注射。值得注意的是，34%的患者符合医疗保健相关肺炎（HCAP）标准，11%的患者患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS），33%的患者在入组时接受了MV治疗。各组间60天全因死亡率（16%vs18%；OR，0.89；95%CI，0.58–1.38；p=0.61）、180天全因死亡率（21%vs24%；OR，0.86；95%CI，0.58–1.29；p=1.00）或1年全因死亡率（30%vs33%；OR，0.88；95%可信区间，0.61–1.27；p=1.00）均无差异。调整部位和MV（aOR，0.90；95%CI，0.57–1.40；p=0.63）和基线患者特征（aOR，0.87；95%CI，0.53–1.42；p=0.58）后，60天死亡率无差异。此外，在截至第8天或第28天的中位无mv天数、ARDS或血管升压剂依赖性休克的发生、ICU和医院住院时间或住院死亡率方面，两组之间没有显著差异。在随机分组时接受MV的患者中，甲基泼尼松龙组的MV持续时间减少了3天（中位数4vs7d；HR，1.44；CI，1.04–1.99；p=0.21)。

在CAP中使用糖皮质激素的好处包括减少对MV的需求，减少向ARDS进展，缩短临床稳定的时间，但代价是高血糖和继发性感染(49)。Torres等人(50)证明，在严重CAP和初始炎症反应高的患者中使用甲基强的松龙可减少放射学进展和治疗失败。社区获得性肺炎：皮质类固醇评估试验得出的结论是，与安慰剂相比，接受氢化可的松治疗的ICU重症CAP患者在28天时的死亡风险较低，但医院获得性感染和胃肠道出血的发生率相似(51)。值得注意的是，与ESCAPe试验相比，这些试验中纳入了视力较低的患者。

尽管先前的分析表明糖皮质激素可降低死亡率，但研究质量和所用严重CAP的定义均存在显着异质性(52-54)。2019年CAP指南建议不要在CAP中常规使用糖皮质激素，并且有更高质量的证据反对在非重度CAP中使用糖皮质激素(55)。

ESCAPe试验的几个优势包括大量的人群和长期的随访。然而，试验结果的解释受到以下因素的限制：纳入HCAP患者的招募人数和普遍性较低、由于医生自行决定排除患者而存在选择偏倚、基线合并症/严重程度评分以及退伍军人事务部受试者的种族、性别和年龄构成与一般人口的差异。此外，试验中未报告与研究治疗相关的高血糖和消化道出血等院内不良事件。缺乏益处可能是由于使用低剂量或延迟给药时间（入院后72-96小时）导致抗炎反应不足。然而，CAP中糖皮质激素治疗的可变反应可能是多因素的（例如，不同的药物、剂量、途径、持续时间）。因此，ICU重症CAP患者的类固醇使用应个体化。

结论

这篇简明的综述提供了与危重患者药物治疗相关的文章的观点。本综述中包含的研究丰富了当前有关ICU药物治疗干预的重症监护文献，并提供了对未来研究领域的见解。