难治性癫痫救命药氯巴占，国产药上市

来自2023年4月1日新京报消息：备广受关注的现实版“药神”案，迎来了一审判决。2022年3月18日，安徽望江县的腌菜小生意人胡阿弟（网名“铁马冰河”）因通过网络从境外购买抗癫痫药物“氯巴占”并转卖给国内用药家庭，被诉“走私贩卖毒品”罪，公诉方建议量刑一年至一年零四个月。开庭前，132名患儿家长联名向法院递交求情书，希望他被判无罪。2023年3月31日上午，河南省中牟县人民法院当庭宣判，认定被告人胡阿弟犯非法经营罪，免予刑事处罚。

官方数据显示，中国目前癫痫症患者有1000万人左右，其中难治性癫痫患儿群体占有15%左右比例。治疗癫痫的药物并不只有氯巴占，但在癫痫病患者中，存在几种难治性癫痫。氯巴占正适用治疗对其他抗癫痫药无效的这部分患者。因为其镇静副作用很小，被视为“救命药”。但因为氯巴占属于第二类精神药品，且当时没有国产药物，购买和使用非常困难。除了氯巴占，目前我国已有60多种罕见病药物获批上市，67%的已上市罕见病用药（俗称“孤儿药”）被纳入国家医保目录。国家医保局介绍称，国家医保目录调整的周期从最长8年缩至1年，实现每年常态化调整。

国家卫生健康委员会、国家药品监督管理局于2022年6月23日发布《关于印发〈临床急需药品临时进口工作方案〉和〈氯巴占临时进口工作方案〉的通知》，只允许指定医疗机构用于特定医疗目的临时进口氯巴占。

国产氯巴占已上市

国产氯巴占的研发可以追溯到2017年，当时氯巴占被选为“中国大陆境内尚未注册上市且临床急需的儿童用药”，列入《第二批鼓励研发申报儿童药品建议清单》。据了解，拥有麻醉药品和第一类精神药品生产资质的人福医药于2018年获得了氯巴占片的研制立项批准并开始研发，2020年11月申报临床，2021年2月取得临床批件，2022年9月20日获批上市。

氯巴占

氯巴占在10~80mg剂量范围内单剂量或多剂量给药后，峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积均与剂量呈正相关。群体药动学研究数据表明，在 5~160 mg/d 剂量范围内，氯巴占的药动学曲线呈线性分布。氯巴占在体内可转化为 N-去甲氯巴占，该代谢产物的活性约为氯巴占的 1/5。氯巴占与 N-去甲氯巴占的消除半衰期分别为 36~42 h 和 71~82 h。

氯巴占属于苯二氮䓬类药物镇静催眠药，按照第二类精神药品管理。具有抗焦虑和抗惊厥作用，同时也广泛应用于抗癫痫治疗。

适应症

1、Lennox-Gastaut 综合征

年龄≥2 岁 LGS 患者应用丙戊酸、拉莫三嗪治疗无效时，可添加氯巴占作为辅助治疗，尤其适用于跌倒发作的治疗.

氯巴占用于 LGS 的辅助治疗已获得多个国际指南与共识的推荐：

• 2017 年伦敦大学儿童健康研究所LGS 治疗专家共识
• 2020 年美国波士顿大学医学院成人LGS诊治专家共识
• 2022 年中国LGS 诊治专家共识
• 2021 年苏格兰学院间指南网络（SIGN）指南

2、 Dravet 综合征

若丙戊酸治疗无效，可辅助添加氯巴占用于年龄≥ 3 岁 DS 患儿的治疗。

目前，DS 相关的治疗指南或共识均推荐在丙戊酸治疗无效或患者不耐受时，可辅助添加氯巴占进行治疗：

• 2015 版中国抗癫痫协会（CAAE）临床诊疗指南
• 2017 年北美发表的关于优化DS 诊治共识
• 2019 年欧洲的一项关于婴儿及成人 DS 护理指南
• 2021 年 SIGN 指南

3、 肌阵挛-失张力癫痫

对于年龄≥ 2 岁 EMAS 患儿，若丙戊酸和拉莫三嗪治疗无效，可尝试添加氯巴占辅助治疗。

国外指南及共识建议将将丙戊酸、氯巴占作为 EMAS治疗的一线药物：

• 2015 版 CAAE 临床诊疗指南
• 2021 年 EMAS 国际Delphi共识

4、成人难治性癫痫

氯巴占作为成人难治性局灶性癫痫、全面性强直-阵挛性发作的添加治疗可能有效，同时当失神发作和肌阵挛性发作一线治疗和添加治疗无效的可考虑添加用药。

2018美国神经病学会AAN/AES实践指南：《新型抗癫痫药的疗效和耐受性—第二部分：难治性癫痫的治疗》—氯巴占（clobazam，CLB）作为成人难治性局灶性癫痫（TRAFE）的添加治疗可能有效(3个III类研究)，指南推荐氯巴占为成人难治性局灶性癫痫添加治疗的C级推荐。2014英国简明指南推荐氯巴占可作为全面性强直-阵挛性发作、局灶性癫痫发作的添加治疗选择，同时作为失神发作和肌阵挛性发作的可考虑添加用药。2008年一项Cochrane综述研究表明，氯巴占添加治疗可能降低成人难治性癫痫发作频率，并且可能对难治性局灶性癫痫发作最有效。2021年一篇综述显示，50%以上的成人药物难治性癫痫患者经氯巴占辅助治疗后癫痫发作明显减轻。在服用氯巴扎姆的患者中，17%的患者实现了长期无癫痫发作，氯巴扎姆在所有癫痫分类中的疗效相似，总体耐受性较好。见：氯巴占治疗难治性癫痫专家共识（2022）

给药方案

相互作用

氯巴占及 N-去甲氯巴占的体内代谢过程主要由 CYP3A4 和 CYP2C19 介导，氯巴占对 CYP2D6 有抑制作用，同时以剂量依赖性方式增强 CYP3A4酶的活性，因此，氯巴占与影响 CYP3A4 和 CYP2C19 活性或 CYP2D6 和 CYP3A4 底物的药物合用时，应关注氯巴占相关药物相互作用，监测患者对合用药物的反应；发生疑似不良反应时，应结合临床症状和 TDM 结果，及时调整给药方案。此外，酒精可使氯巴占在血浆中的暴露量增加 50%，因此，服用氯巴占治疗期间，不建议饮酒。

特殊人群用药

• CYP2C19 慢代谢者、老年人及轻中度肝功能不全患者应从小剂量开始服用氯巴占，缓慢增加剂量并降低维持剂量。

• 轻中度肾功能不全患者无需调整用药剂量。

• 目前尚缺少该药在年龄＜2 岁患儿及重度肝、肾功能不全患者中的安全性数据，建议在个体化基础上经多学科讨论后确定给药方案。

不良反应

• 氯巴占使用前及使用过程中，应评估患者成瘾和中枢镇静的风险，尤其在合用中枢抑制类药物的情况下，必要时从小剂量开始或减量观察。

• 不建议超剂量用药。

• 氯巴占立即停药可诱发癫痫持续发作、神经精神异常等严重反应。

• 如果使用过程中发生皮肤过敏反应，可能存在出现 SJS/TEN 的风险，应尽快就近至医疗机构诊治，在医疗机构指导/监护下立即停药，并积极对症治疗，同时避免再次使用。

• 若出现过量或中毒症状，建议采取常规支持治疗，不建议使用氟马西尼进行解救。

参考文献

[1] Michael B,Marson A G,Clobazam as an add-on in the management of refractory epilepsy.[J] .Cochrane Database Syst Rev, 2008, undefined: CD004154.

[2]  高君伟, 孙搏, 李晓宇,等. 癫痫治疗新药氯巴占的药理与临床评价[J]. 中国新药杂志, 2013, 022(004):375-378.

[3] 张波,张抒扬,许婷婷 等.氯巴占治疗难治性癫痫专家共识(2022)[J].协和医学杂志, 2022, 13(05):768-782.

[4] Jamil Alisha,Levinson Noah,Gelfand Michael et al. Efficacy and Tolerability of Clobazam in Adults With Drug-Refractory Epilepsy.[J] .Neurol Clin Pract, 2021, 11: e669-e676.