吴一龙：2011年肺癌研究进展回顾

图基于致癌驱动基因的肿瘤治疗模式

　　2011年末，世界顶尖癌症研究杂志《癌细胞》（Cancer Cell）出版增刊《关注中国》（Spotlights on China），着力介绍中国的癌症研究机构、学术组织以及癌症研究亮点。在特别辟出介绍中国肺癌临床研究的章节中，文章作者认为，中国胸部肿瘤协作组（CTONG）领导的基于中国人基因特点的系列靶向治疗研究，使中国在肺癌研究领域“跃升成为世界的领跑者”。值岁末年初，我们有幸邀请到CTONG专家委员会主席、广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授，请他谈谈“领跑者”眼中2011年肺癌领域的“里程碑”。

　　2011 肺癌研究进展

　　进展1：低剂量螺旋CT筛查降低肺癌死亡率

　　吴一龙教授认为，2011 年最大的进展是肺癌筛查方面的发现。

　　在美国33个医学中心进行的美国国立肺癌筛查研究（NLST）结果于2011年8月发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。这项研究被业界誉为“足以影响肺癌历史的为数不多的重要文献之一”。

　　研究共纳入53454例高肺癌风险受试者（55~75 岁，当前或既往15 年内吸烟史，≥30 包/年），1:1 随机分组接受连续3年每年1次低剂量CT扫描或者连续3年每年1次后前位胸部X线检查，对比2组受试者的肺癌死亡率。结果显示，与胸片比较，低剂量CT 将肺癌死亡率降低了20% （P =0.004）、任何原因死亡率降低了6.7%（P =0.02）。

　　吴教授解释，这一结果是多年来首次证实筛查可以降低肺癌死亡率，因此也值得被称为是“里程碑式的研究”。由此，美国国立综合癌症网络（NCCN）也在2012年v1 版《肺癌临床实践指南》中将低剂量CT纳入肺癌筛查的标准。

　　但是，吴教授指出，这样的研究也仍存在不足之处：“研究针对55岁以上、吸烟的‘ 高危人群’进行，这可能与研究开始于2002年有关。而当前的趋势是，越来越多的肺癌患者是非吸烟的、较年轻的患者。而且，低剂量CT诊断外周型的小病灶更具优势。因此，若将筛查人群限定在此研究所设定的‘高危人群’，显然存在局限性，也会影响筛查的成效。未来，对筛查对象的设定需要更进一步的循证医学证据。”进展2：Crizotinib治疗ALK阳性NSCLC吴教授认为，2011年的第2大进展应该是美国FDA于2011年8月批准辉瑞（pfizer）的crizotinib用于治疗EML4-ALK融合基因阳性（ALK 阳性）的非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　Crizotinib治疗ALK阳性的NSCLC的意义在于这是第一项从药物的研发开始就明确靶点、并针对靶点设计的临床研究，因而大大加速了研究进程。因此，crizotinib上市也创造了肿瘤靶向药物研发的最短纪录。

　　“ 从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗表皮生长因子受体（EGFR）阳性NSCLC 到crizotinib 针对ALK 阳性NSCLC，肺癌终于跨进了个体化治疗的大门。”吴教授这样评价这一进展对肺癌治疗的意义。

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　　进展3：LCMC发现半数以上NSCLC存在被检驱动癌基因突变

　　在2011 年的ASCO 年会上，Mark G.Kris教授代表由美国14个癌症中心组成的肺癌突变联盟（LCMC）报告的前瞻性研究结果显示，54%参试的晚期NSCLC（ⅢB/IV）患者的肿瘤被发现存在至少1种被检肿瘤驱动基因异常（被检癌基因包括：KRAS、EGFR、HER2、 BRAF、PI3K、AKT1、MEK1、NRAS 突变以及ALK 重组和MET 扩增）。

　　由于这些致癌基因突变中的大部分已经有针对的靶向药物被批准用于肺癌或其他种类肿瘤的治疗，因而，受检患者也就有机会通过参与临床研究等方式，根据其肿瘤驱动基因的异常，个体化地选择靶向药物治疗。

　　吴教授还介绍了在广东省肺癌研究所进行的一项针对中国人肺癌的驱动基因检测研究，结果发现，中国肺癌患者中约有71%存在受检驱动基因异常。“检测肿瘤驱动基因的意义在于，这将引导癌症治疗观念的改变。未来，肿瘤治疗策略或许不会取决于肿瘤的发病部位，而是取决于关键致癌基因的异常。”吴教授说。

　　进展4：培美曲塞同药维持治疗使晚期肺癌患者获益

　　吴教授认为，PARAMOUNT 研究结果被列为本年度肺癌研究第4大进展的亮点在于，其结果首次证明了同药维持治疗的良好效果。这一结果改变了既往认为维持治疗应该换药进行的观念，也使患者在病情再次进展时多了一种用药选择。

　　在2011年ASCO年会上报道的PARA⁃MOUNT 研究纳入Ⅲ B/IV 期初治非鳞NSCLC，在接受4周期培美曲塞+铂类化疗后，病情为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者随机接受培美曲塞单药维持治疗或安慰剂对照。结果显示，培美曲塞维持治疗组无进展生存（PFS）较对照组显著延长（6.9个月对5.59个月，P <0.00001）。

　　2011 年新概念

　　吴教授认为，在公认的研究进展之外，还有一些新领域的研究初见成效，是未来值得关注的新视角，他称之为“2011年的新概念”。

　　新概念1：基于表观遗传学的肺癌治疗

　　吴教授为我们带来的第一个新概念是针对DNA 甲基化的治疗研究。

　　科学家很早就认识到DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用，但是，针对DNA 甲基化的肿瘤治疗一直难以取得进展。而2011年发表在《癌症发现》（Cancer Discov）的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验是第一次证实这一方法的可行性。

　　研究使用氮胞苷（azacitidine，甲基化抑制剂）和entinostat（组蛋白去乙酰酶抑制剂）治疗难治转移性NSCLC。结果发现，患者对这2种药物组合耐受良好，受试患者的中位生存为6.4个月（95% CI：3.8~9.2），部分受试患者的肿瘤对治疗有明显的反应。

　　值得注意的是，研究者从一开始就采用了生物学标志物预测疗效。研究发现，检测治疗中靶基因（APC、RASSF1A、CDH13 和CKDN2a）血浆循环DNA 的启动子去甲基化程度，可以预测治疗疗效。

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　　新概念2：肺癌的免疫治疗

　　随着人们对免疫系统，特别是T细胞免疫认识的深入，新一类的肿瘤疫苗为肺癌的治疗带来了新机会。

　　吴教授介绍了3个值得关注的肺癌疫苗研究。

　　发表在《柳叶刀• 肿瘤学》（Lancetoncol）上的一项ⅡB 期临床研究，使用治疗性疫苗TG4010联合一线化疗治疗MUC1阳性晚期 NSCLC。结果显示，在治疗前CD16+CD56+ CD69+ 细胞比例正常的患者中，TG4010 联合化疗可获得更好的总生存（OS）和至进展时间（TTP）。

　　另一项名为INSPIRE 的Ⅲ期研究，则是针对同步或序贯放化疗后局部晚期的肺癌患者，评价BLP25脂质体疫苗的疗效，目前研究正在进行中。

　　针对手术切除后的MAGE-A3（+）患者的免疫治疗研究——MAGRIT试验，已完成入组，共纳入2270 例患者，预计2015 年会有初步结果公布。

　　“免疫治疗若被进一步证实，未来我们可能会进一步关注如何调动机体的免疫功能来对抗肺癌。特别是经过手术、化疗、放疗后状态相对稳定的患者，我们是不是可以通过免疫治疗来提高机体自然对抗癌细胞的能力。这是一个非常新的方向，值得我们去关注。”吴教授说。

　　新概念3：高剂量放射治疗不优于传统剂量放射治疗

　　在2011 年第53 届美国放射肿瘤治疗学会（ASTRO）年会上报告的RTOG0617研究被业界称为“近30年来第一个探讨放射剂量的临床研究”。

　　研究比较同步放化疗低剂量组（60 Gy）、同步放化疗高剂量组（74 Gy）、西妥昔单抗增敏同步放化疗低剂量组（60 Gy）以及西妥昔单抗增敏同步放化疗高剂量组（74 Gy）的疗效。结果发现，高剂量组疗效并不优于低剂量组（OS：20.7个月对21.7个月）。

　　吴教授认为，这项研究的结果虽然出人意料，但是非常有意义。因为它挑战了放射治疗的传统观念，即使用尽量精确的大剂量的照射杀灭肿瘤细胞。“很多理论上的东西，都必须在临床试验中得以证实。

　　这项结果将会改变我们临床实践，值得高度关注！”

　　新概念4：EGFR突变的量效关系

　　2011年《临床肿瘤学杂志》发表了广东省人民医院周清的研究结果——EGFR 突变的丰度和EGFR抑制剂的疗效相关，高丰度突变肺癌患者使用吉非替尼治疗的中位无进展生存时间达11.3 个月，高于目前吉非替尼所有前瞻性临床研究中的无进展生存时间，低丰度的中位生存时间为6.9 个月，完全没有突变的患者，中位无进展生存时间只有2.1个月。

　　吴一龙教授认为，这是第一项提出突变丰度和疗效相关的临床研究，将过去对EGFR 突变定位为“ 有或无”，拓展到突变“多与少”的维度，对此的深入研究，将会引导我们对肺癌更为精确的个体化治疗，甚至引导出更多有关EGFR突变的新发现。

　　新概念5：狗鼻子嗅出肺癌的启示

　　美国《时代》周刊评出的2011 年10 大医学进展之一，是发表在《欧洲呼吸病学杂志》（Eur Respir J）上的研究发现，狗通过嗅患者呼出的气体，能够诊断出肺癌患者，其敏感性和特异性可以分别达到71%和93%。

　　吴教授认为，这个看似匪夷所思的研究有着更深层次的意义，狗通过其灵敏的嗅觉探测到的特殊气息，正是潜在的、值得进一步发掘的肺癌诊断的分子学标志物。这也告诉我们，可以从另外的角度考虑如何早期发现肺癌。