Science：鉴定出导致脑细胞死亡的罪魁祸首

尽管存在不同的触发物，相同的一连串分子事件似乎导致中风、脑损伤和甚至阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的脑细胞死亡。如今，在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员说，他们精确地发现一种位于这一连串事件末端的蛋白，即一种通过切割细胞的DNA给予致命性打击的蛋白。他们说，这一发现潜在地为开发预防、阻止或削弱这一过程的药物打开新的大门。相关研究结果发表在2016年10月7日那期Science期刊上，论文标题为“A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1”。

这些新的实验是在实验室培养的人细胞中开展的，并且是建立在约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所主任Ted Dawson博士和神经学教授Valina Dawson博士早前研究的基础上。他们的研究团队发现尽管存在非常不同的病因和症状，脑损伤、中风、阿尔茨海默病、帕金森病和罕见的致命性遗传病亨廷顿氏舞蹈病具有相同的一种独特的被称作parthanatos （希腊神话中死亡的象征）的“程序性”脑细胞死亡机制，以及参与这一过程的酶PARP。

Ted Dawson说，“我不能够过分强调一种重要的细胞死亡形式是什么；它在几乎所有的细胞损伤类型中发挥作用。”他的研究团队与Valina Dawson研究团队花了几年时间来揭示parthanatos的一连串事件和所涉及的蛋白的作用之间存在的任何关联。

在之前的研究中，研究人员已知道当一种被称作线粒体凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor, AIF）离开它通常在细胞线粒体中的位置而迁移到细胞核中时，它触发细胞核中的基因组发生切割和导致细胞死亡。

但是他们说，AIF本身并不切割DNA。因此，当时的博士后研究员Yingfei Wang博士（如今是美国德州大学西南医学中心助理教授）利用蛋白芯片筛选上千种人类蛋白以便发现那些与AIF发生最为强烈相互作用的蛋白。通过研究她发现的160种候选蛋白，她利用定制的被称作小干扰RNA（siRNA）的分子在实验室培养的人细胞中阻止这些蛋白中的每种蛋白的产生，而且是每次只阻止一种蛋白产生，以便观察这样做是否会阻止细胞死亡。

在这160种蛋白中，一种被称作巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor, MIF）的蛋白经筛选后脱颖而出。Ted Dawson说，“我们发现AIF结合到MIF上，携带它进入细胞核，在那里，MIF切割DNA。我们认为这是parthanatos的最终执行步骤。”

研究人员还报道，他们在实验室培养的人细胞中鉴定出阻断MIF作用从而阻止这些细胞发生parthanatos的一些化学化合物。Ted Dawson说，他们计划在动物体内测试这些化合物，并对它们进行修饰以便使得它们的安全性和有效性最大化。

他提醒道，尽管已知parthanatos导致很多大脑疾病中的细胞死亡，但是迄今为止，MIF切割DNA的能力仅确切性地与中风相关联---当小鼠体内的MIF基因失去功能时，由中风导致的大脑损伤显著性降低。他说，“我们对发现MIF是否也参与帕金森病、阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病感兴趣。” 他说，如果是这样的话，而且如果MIF的一种抑制剂在试验中取得成功，那么它可能对治疗很多疾病产生影响。