贾友超主任：原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤（腿型）

编者按：【学术交流】栏目旨在展示肿瘤专家的观点、思考与态度。本期河北大学附属医院贾友超主任带来《原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤（腿型）》进行阐述，以供交流。

1 临床特征

原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤（腿型）（Primary cutaneous diffuse large B‐cell lymphoma, leg type (PCDLBCL, LT)），是侵袭性非霍奇金淋巴瘤，发病率低，占每年新诊断原发皮肤淋巴瘤的4%及所有原发皮肤B细胞淋巴瘤的20%。原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤（腿型），多见于老年女性，男女比例为1:3～1:4，中位诊断年龄70岁。其典型的临床表现为单侧或双侧小腿红色或蓝红色肿瘤，大约45%的病例存在皮肤外侵犯。本病通常侵袭性强，预后差，皮肤外复发几率高，5年总生存率50%。多部位病灶，CDKN2A基因失活、MYD88 L265P突变与较差的预后相关。

2 诊断和鉴别诊断

诊断：肿瘤由单一形态的弥漫、融合成片的中心母细胞和免疫母细胞样瘤细胞构成。免疫组化表达CD20, CD79a, IgM, BCL2 ( 强表达), IRF/MUM1, FOXP1, 和MYC。CD10通常为阴性表达。从基因表达谱层面来看，腿型弥漫大B均为ABC亚型，如患者为GCB亚型，则应考虑为原发皮肤滤泡中心性淋巴瘤。FISH检测发现 MYC, BCL6和IGH 基因发生异位频率较高。

鉴别诊断：1.皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤，其他型：由单形性中心母细胞样细胞组成，伴有混合炎症背景，缺少典型的DLBCL-腿型特征。2.原发皮肤滤泡中心淋巴瘤：肿瘤细胞一致性表达BCL-6，而CD10在滤泡型常为阳性，弥漫型常为阴性，通常不表达或弱表达BCL2，而原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤-腿型常强表达BCL2。

3 治疗

原发皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤（腿型）的治疗遵循弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗指南。

1.一线治疗：根据病变的侵犯范围不同，采取不同的治疗策略：

（1）局部单发病变（T1-2/Ann arbor IE期）可采用R-CHOP+局部ISRT或局部ISRT，或参加临床试验；

（2）广泛性皮肤病变（T3）可选择R-CHOP±局部ISRT或参加临床试验；

（3）皮肤外侵犯者按弥漫性大B细胞淋巴瘤处理。

2.二线治疗：对于一线治疗未接受R-CHOP方案者可选择R-CHOP方案，其他患者参照复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗原则处理，对于局部病灶可选择局部姑息性ISRT。对12个月以上复发者，如计划行自体干细胞移植，可选择DHA、GDP、ICE、ESHAP、GemOx、MINE；如不计划行自体造血干细胞移植，可参加临床试验或接受二线化疗方案，或接受姑息性ISRT。

3.免疫调节药物的应用：目前免疫调节药物在腿型弥漫大B中的应用多为个案报道。Di Raimondo等人报道了利妥昔单抗、来那度胺和帕博利珠单抗联合治疗一例复发/难治性PCDLBCL，LT患者，完全缓解持续时间达7个月。Al Dhafiri等人报道了使用来那度胺治疗复发/难治性PCDLBCL，LT的病例报告，来那度胺可激活和增加T细胞和NK细胞的数量，患者PFS达5个月，表明免疫系统在复发/难治性PCDLBCL，LT发挥着重要作用。Beylot-Barry等人在一项多中心，单臂，II期试验中发现来那度胺在治疗复发/难治性PCDLBCL，LT方面的疗效。虽然来那度胺与ICI机制不同，但二者对免疫系统的作用具有相似性。

曾有研究者研究了免疫检查点抑制剂在复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中的效果，结果提示有效率低。而一项回顾性研究显示免疫检查点抑制剂在腿型弥漫大B细胞淋巴瘤中效果显著，在此项研究中5例患者接受了免疫检查点抑制剂，中位PFS达10个月，中位疾病缓解持续时间23个月，中位总生存25个月，其中3例患者达到了CR。虽然这项研究是回顾性的，但直接分析了复发难治性患者接受ICI治疗的患者，为临床医生选择ICI提供了依据。

4 展望

目前PCDLBCL, LT的治疗仍然遵循弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗原则，但已有研究发现大约95%的PCDLBCL, LT患者会具有MYD88/CD79B基因突变 和/或 CDKN2A基因缺失，将来可能针对这些基因异常开发出靶向药物，同时可能通过动态监测这些基因的状态而进行疗效评估、疾病监测，早期发现疾病复发、早期干预。小样本临床研究显示免疫检查点抑制剂在腿型弥漫大B患者疗效显著，这为腿型弥漫大B的治疗提供新的方向。目前已有学者建立了腿型弥漫大BPDX模型和细胞系，这将为腿型大B的研究提高必要条件。预计精准、靶向将是腿型弥漫大B治疗的发展方向。

参考文献

1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Primary Cutaneous Lymphomas.Version 1.2023.http://www.nccn.org.

2.Di Raimondo C, Abdulla FR, Zain J, Querfeld C, Rosen ST. Rituximab, lenalidomide and pembrolizumab in refractory primary cutaneous diffuse large B‐cell lymphoma, leg type. Br J Haematol. 2019;187(3):e79‐e82.

3.Al Dhafiri M, de Fontbrune FS, Marinho E, et al. Effectiveness of lenalidomide in relapsed primary cutaneous diffuse large B‐cell lymphoma, leg type. Clin Case Rep. 2019;7(5):964‐967.

4.Beylot‐Barry M, Mermin D, Maillard A, et al. A single‐arm phase II trial of lenalidomide in relapsing or refractory primary cutaneous large B‐cell lymphoma, leg type. J Invest Dermatol. 2018;138(9):1982‐1989.

5.Robert M Kraft , Stephen M Ansell , Jose C Villasboas，et al.Outcomes in primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type.Hematol Oncol. 2021 Dec;39(5):658-663.

6.Anne M R Schrader , Ruben A L de Groen, Rein Willemze，et al.Genetic Stability of Driver Alterations in Primary Cutaneous Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Leg Type and Their Relapses: A Rationale for the Use of Molecular-Based Methods for More Effective Disease Monitoring.Cancers (Basel). 2022 Oct 20;14(20):5152.