Nat med：肿瘤抑制基因ARID1a或能作为免疫疗法疗效的新型生物标志物
2018-05-12 佚名 细胞
近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们通过研究发现，一种频繁突变的肿瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或会诱发正常DNA修复功能的缺失，并且促进肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法变得敏感，前期研究结果表明，ARID1a的突变或能帮助有效预测免疫疗法的成功性。
近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们通过研究发现，一种频繁突变的肿瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或会诱发正常DNA修复功能的缺失，并且促进肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法变得敏感，前期研究结果表明，ARID1a的突变或能帮助有效预测免疫疗法的成功性。
文章中，研究人员首次阐明了ARID1a在调节DNA错配修复（MMR）上扮演的关键角色，DNA的错配修复时细胞纠正DNA损伤的正常过程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫检查点抑制剂疗法或能成功减轻机体的肿瘤负担，并且延长携带ARID1a缺失肿瘤的小鼠模型的寿命。ARID1a的突变频发于广泛的癌症类型中，尤其是在某些类型的癌症中常常突变频率较高（15%-50%），比如卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突变都会诱发ARID1a功能的缺失，从而就使其成为了一个不太理想的治疗靶点。
研究者Guang Peng教授说道，由于ARID1a是一个高度突变的癌症基因，我们想通过研究更好地理解ARID1a的生物学功能及其潜在的治疗易感性，如今我们进行了一系列分子生物学的分析，首次发现ARID1a的缺失或许与DNA的错配修复缺失存在一定的因果关系。文章中研究人员对癌细胞进行筛选后鉴别除了能与ARID1a相互作用的特殊蛋白，同时还发现了其与MSH2之间的关联，MSH2是一种能调节DNA错配修复的关键蛋白，随后的两项体外实验结果表明，ARID1a对于正常的错配修复非常重要。
DNA错配修复缺陷的肿瘤常常被认为会积累大量的遗传突变，而随着疾病进展还会产生相应的突变蛋白（新生抗原），这些新生抗原能刺激机体免疫反应，使得肿瘤对于检查点抑制剂疗法更加敏感。随后研究人员对癌症基因组图谱中的多种类型癌症的数据进行分析，证实了携带ARID1a突变的肿瘤的确携带有较高的突变负载，此外，ARID1a突变通常还在一些微卫星不稳性（MSI）的肿瘤中常见，而MSI是错配修复异常的另一个标志物。
研究者Peng说道，如今FDA认为错配修复的缺失能作为使用检查点抑制剂免疫疗法的标志物，因此研究人员就想知道是否ARID1a缺失的肿瘤能够增加对检查点抑制剂的敏感性，因为这些肿瘤中常常含有损伤的错配修复机制以及较高的突变载量。深入分析后研究者发现，携带ARID1a突变的肿瘤常常会通过依据免疫标记物的基因表达水平来展现出免疫系统的激活特性，因此研究人员调查了免疫检查点抑制剂是否能用来治疗携带ARID1a突变的肿瘤。
利用卵巢癌和结直肠癌的小鼠模型进行研究，研究人员对比了抗PD-1疗法在治疗携带ARID1a突变肿瘤的小鼠及功能正常的ARID1a的对照小鼠中的作用效果，结果表明，检查点抑制剂疗法能够明显改善携带ARID1a突变的小鼠寿命，这也就表明免疫疗法能够用来治疗携带ARID1a突变的肿瘤的患者。研究者说道，我们的研究发现了ARID1a突变和错配修复缺陷的关联，或能提供免疫检查点抑制剂的治疗靶点，我们希望本文的研究数据能够帮助我们开展临床试验来检测ARID1a是否能作为免疫检查点抑制剂疗法的一种新型生物标志物。
最后研究者表示，他们还需要进行更为深入的研究来证实是否能在临床患者样本中得到类似的结果，后期他们希望能够开启临床研究调查多种癌症类型中ARID1a突变的价值，以及其是否能作为靶向PD-1检查点抑制剂疗法反应的预测子。
原始出处：
Shen J， et al. ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade. Nat Med. 2018 May 7.
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