Medcomm等：匡延平/吕祁峰团队在试管婴儿的核质置换研究方面取得突破性进展

试管婴儿技术自上世纪70年代末应用以来，在全球范围内为数以千万计的不孕不育患者带来了福音。

尽管核质置换研究已有20多年历史，近年来，通过核质置换进行试管婴儿治疗的方案崭露头角。这项技术通过将母亲卵子的核遗传物质转移到健康志愿者捐赠的去核卵子中，旨在在不改变卵子核遗传基因的情况下，改善卵子胞浆质量或替换卵子线粒体，以提高受精发育质量或降低致病线粒体遗传给后代的风险。

但国内外对该技术的安全性仍存在广泛担忧，主要涉及两方面的遗传性风险：一是核遗传异常，即技术的操作可能导致核基因组DNA断裂或染色体异常；二是线粒体遗传异常，即技术仍可能带入大量母源线粒体，其残留率在后续发育中可能发生不确定的改变，增加致病线粒体超过一定阈值的风险。虽然近年已有2起临床应用报道，共出生了7例经核质置换技术诞生的婴儿，但仍然存在技术瓶颈，包括染色体整倍体率偏低和母源线粒体残留率偏高。

近期，上海第九人民医院辅助生殖科匡延平/吕祁峰团队在国际著名科研杂志Medcomm（影响因子9.9）和PLOS Biology（影响因子9.8）上发表最新科研成果，标志性地攻克了试管婴儿领域核质置换技术的关键难题，并提出了上海九院方案。

匡延平/吕祁峰团队在Medcomm的文章中详细阐述了他们的“具有潜力的线粒体置换治疗方案:早期第二极体置换和进一步的母源线粒体去除”。通过研究发现第二极体在时间延长过程中DNA断裂显著增加，团队成功发明并应用“胞浆甩脱”技术，实现了早期第二极体核质置换，有效保护第二极体DNA完整性，从而降低了核遗传风险。同时，团队还创新性地应用“管压促融”技术，成倍降低了操作干扰，实现了操作的稳定高效及便捷。更为巧妙的是，该技术还引入了融合点定位标志以及对其附近融入胞浆的吸除，成倍降低了母源线粒体残留率及其潜在的线粒体遗传风险。

此后，匡延平/吕祁峰研究团队在PLOS Biology发表了“优化的纺锤体-染色体复合物置换法显著下降母源线粒体携带”的文章。研究发现提前进行显微受精可避免纺锤体核质置换中的染色体不稳定性，从而降低了核遗传风险。首次利用更细管径操作管，并结合前述“胞浆甩脱”技术无损伤地将纺锤体两端大部分胞浆脱除，在可实现范围内尽可能去除随带线粒体，以“管促融合法”将几乎没有胞浆的纺锤体胞体迅速植入去纺锤体的卵子中，进一步实现成倍甚至数量级降低母源线粒体残留率及其潜在的线粒体遗传风险。整个研究团队已经完成了关于“胞浆甩脱”“管压促融”等系列技术的发明专利申请。

九院辅助生殖科胚胎实验室负责人吕祁峰研究员表示，这些新方案极大提高了核质置换技术临床应用的安全性，为大量不孕不育疑难患者或线粒体遗传病携带者妇女生育自己血缘的健康后代带来曙光，但核质置换技术在我国尚未得以临床应用，其推广还有待法律和伦理的进一步论证及完善。

当然，他们这个团队还有一系列关键性成果，包括来曲唑人绝经期促性腺激素宫内授精周期中伴或不伴自发性 LH 激增的最佳卵泡大小，通过下调 LHCGR/PGR 通路，孕激素引发的卵巢刺激 (PPOS) 延迟排卵等，都发表在顶级杂志上。

原始出处：

Liao X, Li W, Lin K, Jin W, Zhang S, Wang Y, Ma M, Xie Y, Yu W, Yan Z, Gao H, Zhao L, Si J, Wang Y, Lin J, Chen C, Chen L, Kuang Y, Lyu Q.Significant decrease of maternal mitochondria carryover using optimized spindle-chromosomal complex transfer.PLoS Biol. 2023 Oct 5;21(10):e3002313. doi: 10.1371/journal.pbio.3002313

Xie Y, Guo W, Shen X, Yu W, Kuang Y, Chen Q, Long H, Lyu Q, Wang L. A delayed ovulation of progestin-primed ovarian stimulation (PPOS) by downregulating the LHCGR/PGR pathway.iScience. 2023 Jul 8;26(8):107357. doi: 10.1016/j.isci.2023.107357

Li W, Liao X, Lin K, Cai R, Guo H, Ma M, Wang Y, Xie Y, Zhang S, Yan Z, Si J, Gao H, Zhao L, Chen L, Yu W, Chen C, Wang Y, Kuang Y, Lyu Q. Earlier second polar body transfer and further mitochondrial carryover removal for potential mitochondrial replacement therapy.MedComm (2020). 2023 May 8;4(3):e217. doi: 10.1002/mco2.217.