Nature：鸟氨酸转氨酶是胰腺癌治疗新靶点，且副作用更低

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。近年来，胰腺癌发病率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，由于生存率低、预后差，胰腺癌也被称为“癌中之王”。

在过去的二十年里，关于新的癌症治疗方法和药物的大部分研究都集中在基因靶点上，这些靶点通过改变细胞信号或关闭肿瘤抑制因子来促进癌症生长和扩散。然而，越来越多的证据表明，癌细胞代谢的独特特征可能为开发直接影响肿瘤而不影响健康细胞的治疗方法提供新的机会。

近日，哈佛医学院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer 的研究论文。

该研究发现，胰腺导管腺癌（PDAC）使用一种正常细胞很少使用的独特的代谢途径来获取和产生生存所需的营养，该途径依赖于鸟氨酸转氨酶（OAT），这为开发专门针对胰腺导管腺癌（PDAC）的新疗法提供了新靶点，而且副作用更低。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高致死率的恶性肿瘤，发病率不断上升，且预后较差，因此亟需开发有效的治疗方法。虽然靶向肿瘤代谢已成为十多年来癌症研究的热点，但肿瘤代谢的可塑性和高毒性风险限制了这种抗癌策略。

为了支持肿瘤生长，胰腺肿瘤必须产生大量的多胺化合物。大多数细胞使用依赖精氨酸的过程来制造它们所需的多胺。然而，胰腺肿瘤的微环境中通常缺乏精氨酸的。

在这项发表于 Nature 的新研究中，研究团队在人类和小鼠的体外和体内模型中发现，胰腺导管腺癌（PDAC）对谷氨酰胺从头合成鸟氨酸具有明显的依赖性。这种依赖性与胰腺导管腺癌的肿瘤微环境中的精氨酸耗竭有关，并由突变的KRAS驱动，突变激活的KRAS诱导鸟氨酸转氨酶（OAT）和多胺合成酶的表达，导致胰腺导管腺癌细胞转录组和开放染色质景观的改变。

也就是说，胰腺肿瘤会转向鸟氨酸转氨酶（OAT）途径，该途径使用谷氨酰胺而不是精氨酸来产生多胺，这一途径主要在婴儿期和禁食的成年人肠道中活跃。

OAT是胰腺导管腺癌细胞多胺合成和肿瘤生长所必需的

通过使用鸟氨酸转氨酶（OAT）途径来制造多胺，肿瘤就能够克服具有挑战性的精氨酸耗竭的肿瘤微环境。而这也为我们提供了一个新的靶点——靶向抑制OAT，有望抑制肿瘤生长。

为了验证这一想法，研究团队尝试在细胞和小鼠模型中抑制OAT的表达（敲低OAT基因或使用抑制剂阻断OAT），代谢和细胞生长实验显示，这两种方式都能够在细胞和小鼠模型中显着抑制肿瘤细胞生长。

研究团队表示，从本质上来说，我们想要开发一种化合物，它能够靶向一种主要由癌细胞使用的酶，这样就能在不影响其他正常细胞的情况下以更低的副作用攻击肿瘤。这项研究发现，胰腺癌细胞以来OAT来产生生长所需的代谢物多胺，而正常成年细胞通常不使用这一途径，因此OAT可作为一个潜在的胰腺癌治疗靶点。

面对肿瘤微环境中缺乏精氨酸的问题，癌症找到了解决问题的办法，通过OAT途径产生生长所需的多胺，而这项研究表明，靶向这一途径，让癌细胞无法绕过，是胰腺癌治疗的一些新选择，具有很强的临床转化价值。

原始出处：

Lee， MS.， Dennis， C.， Naqvi， I. et al. Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer. Nature 616， 339–347 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41586-023-05891-2.