我的设计我做主：MedSci临床研究方案设计活动-研究类型（1）
2015-05-22 MedSci MedSci原创
通过对于“研究立题”的公开征集，我们发现大家对于“XX激素水平（或者其他biomarker指标）是否可以预测IVF妊娠结局”最感兴趣。另外，我们也提取了一些诸位的“兴趣点”：AMH（5次提及）与早期妊娠丢失（2次提及）；无创性子宫内膜容受性biomarker与妊娠结局相关的研究（3）；卵泡液中biomarker与妊娠结局（1）。我们检索了AMH与IVF结局的相关文献，对最近的一些研究成
通过对于“研究立题”的公开征集，我们发现大家对于“XX激素水平（或者其他biomarker指标）是否可以预测IVF妊娠结局”最感兴趣。
另外，我们也提取了一些诸位的“兴趣点”：AMH（5次提及）与早期妊娠丢失（2次提及）；无创性子宫内膜容受性biomarker与妊娠结局相关的研究（3）；卵泡液中biomarker与妊娠结局（1）。
我们检索了AMH与IVF结局的相关文献，对最近的一些研究成果（Pubmed）及注册研究方案（www.clinicaltrials.gov）进行了分析，主要集中在AMH对于临床妊娠、流产、卵巢反应等的预测价值。
由于前期大家并没有给出一个明确的立题，那么我就自作主张地给大家一个立题，即“血清基础AMH水平与IVF相关结局（获卵、周期取消、临床妊娠、OHSS）之间的关系”。
A.诊断性研究，即寻找AMH预测某一结局的诊断效力、cutoff值等
B.回顾性队列，即通过回顾性分析不同水平AMH组间IVF结局的差异
C.前瞻性队列，即事先根据AMH水平进行分组，观察组间IVF结局的差异
D.病例对照研究，即根据IVF结局进行分组，探讨AMH水平与结局的相关性
E.随机对照研究
下面是各种研究类型的举例分析：
推荐两篇文章：“AJOG：无创产前筛查在非整倍体中的阳性预测值”和“UOG：子宫动脉搏PI+MAP不能提高小于胎龄新生儿的预测”。以上两篇文章均采取诊断性研究设计，这类研究设计建议具备以下条件：
a)有“金标准”或可靠的参照；
b)Biomarker检测技术或诊断技术稳定、可靠，引用一些权威文献进行印证；
c)不一定追求“最新”的biomarker，如果是临床上易于检测或获得的指标，也是不错的选择；
d)阴性结果也可能发表，前提是“打破”一些常识或临床上的“误解”。
参考文献:
1.Meck JM, Kramer Dugan E, Matyakhina L, Aviram A, Trunca C, Pineda-Alvarez D, Aradhya S, Klein RT, Cherry AM: Non-Invasive Prenatal Screening for Aneuploidy: Positive Predictive Values Based on Cytogenetic Findings.Am J Obstet Gynecol. 2015 Apr 3. pii: S0002-9378(15)00337-3. doi: 10.1016/j.ajog.2015.04.001. 5, 9709
2.Fadigas C, Papadopoulos S, Garcia-Tizon Larroca S, Poon LC, Nicolaides KH.Prediction of small for gestational age neonates: screening by uterine artery Doppler and mean arterial pressure at 35-37 weeks.Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 Mar 17. doi: 10.1002/uog.14847.
同样是发表在AJOG上的研究“AJOG：宫颈阴道代谢组学预测早产”，应用的是病例对照研究设计，即比较早产和足月产两组孕妇人群中其宫颈阴道代谢组学的差异。
而“JCEM：妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)预测妊娠期糖尿病(GDM)”是一个挺有意思的研究，MedSci认为可以称之为“巢式病例对照研究”，同时作者又在报告中采用了类似回顾性队列研究的分析方法。这个研究可以说是将“biomarker与结局是否存在相关性”的研究设计集大成了，值得大家研读一番。
这些研究有一些共同点：
a)探索的biomarker一般比较”新“，正是由于此，是否可以”预测“存在很大的变数，因此多数采用”回顾性分析“的方法进行探索；
b)研究的“结局”均是临床相关的结局，而且诊断明确，不建议选择一些“替代终点”（如优胚、容受性等）；
c)在回顾性分析有结果的前提下，可以尝试以biomarker水平高低或表达阳/阴性进行分组，用“队列研究”的分析方法进行进一步探讨。
参考文献：
1.Ghartey J, Bastek JA, Brown A, Anglim L, Elovitz MA.Women with preterm birth have a distinct cervico-vaginal metabolome.Am J Obstet Gynecol. 2015 Mar 28. pii: S0002-9378(15)00333-6. doi: 10.1016/j.ajog.2015.03.052.
2.Wells G, Bleicher K, Han X, McShane M, Fun Chan Y, Bartlett A, White C, Mei Lau S.Maternal Diabetes, Large for Gestational Age Births and First Trimester Pregnancy Associated Plasma Protein-A.J Clin Endocrinol Metab. 2015 Mar 31:jc20144103.
近期在Fertil Steril上发表了一篇文献，其研究立题与我们这次讨论的方向(“AMH用于IVF妊娠结局的预测”这个立题)比较一致，作者采用的是回顾性队列的设计，统计分析的时候也纳入了ROC分析和病例对照研究的分析方法。这种设计或报告形式在回顾性研究中也是比较常见的，有一些好处：
1.数据得到充分挖掘
2.从不同的角度对一个问题进行验证
但是要对此类研究“把握”恰当，也需要一定的功力，做得不好就会成为结果的堆砌，使研究主线不清，甚至有的时候会出现结果“矛盾”的情况。针对这样的回顾性研究设计，我们MedSci有如下建议供您参考：
1.研究立题要明确，或者形成一个假说，如AMH升高/降低可能预示IVF妊娠率下降，AMH对于预测妊娠结局价值不高，AMH对于xxx患者的妊娠结局有一定的预测价值……
2.在明确假说的前提下，进行回顾性分析（统计学探索）；
3.报告的Results一定要有一定的层次，即重要的结果先报告，探索性质/不确定的结果后报告，价值小的结果可以不报告。
在研究设计中或者数据收集中，还可以考虑以下问题：
1.AMH的检测时间点，血清基础AMH、HCG注射日……
2.AMH在PCOS患者中升高，是否针对此类（特定）患者进行研究？
3.AMH上升预示OHSS高风险，尤其是PCOS患者，纳入高风险患者进入研究的利弊考虑？
4.有研究显示，AMH越低周期取消率越高？那么有没有直接观察妊娠或活产结局的研究？
5.单纯用AMH进行“预测”，还是可以增加其他biomarker？增加了其他的指标，对于研究设计有什么要求？
参考文献：
Fertil Steril. 2014 Apr;101(4):1012-8.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.12.039. Epub 2014 Feb 1.Value of antimüllerian hormone as a prognostic indicator of in vitro fertilization outcome.Reichman DE, Goldschlag D, Rosenwaks Z.
（以上内容仅供参考，希望能对您的临床研究有所帮助，未完待续）
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不错，学习了。
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刚看到前面，我迫不及待给赞！！！！继续好好消化吸收！
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