Neuron：看着都疼？第四军医大学陈涛团队揭示疼痛共情行为的神经环路机制

共情行为普遍存在于哺乳动物中，不同物种间这种行为不同，其表现形式也是多样的。快乐、痛苦、压力、恐惧等情绪均可以通过共情的形式在同伴间进行传递。

大脑多个脑区参与共情疼痛行为：损毁前额叶皮层后损害共情疼痛行为的形成；前扣带皮层镜像神经元在共情疼痛行为中活性增加；伏隔核-前扣带皮层神经环路在共情疼痛行为中被激活，抑制该环路后能够缓解疼痛。

2022年4月19日第四军医大学陈涛研究团队在Neuron杂志上揭示了具有大脑半球侧向性的共情疼痛行为的环路和分子机制。

图1：旁观者疼痛行为流程

研究人员建立旁观者疼痛行为模型：旁观者小鼠和左侧腓总神经结扎疼痛模型小鼠放在一个鼠笼，中间用塑料板隔开。在训练期旁观者小鼠出现明显的异常疼痛感，这一异常能够持续2周，在这个过程中，旁观者小鼠右侧岛叶皮层（IC）和基底外侧杏仁核（BLA）神经元激活神经元最多。

进一步病毒示踪实验发现IC区域兴奋性神经元可顺行投射到BLA，IC区域可接受BLA区域的逆行投射，这就表明IC→BLA存在直接解剖学连接投射。

图2：化学遗传学调控IC→BLA神经环路

化学遗传学慢性激活IC→BLA神经环路后正常小鼠出现短暂的疼痛反应，而在抑制旁观者小鼠该神经环路后可缓解其疼痛行为，表明该神经环路调控共情疼痛行为。

通过离体电生理实验发现在共情疼痛行为中，旁观者小鼠环路神经元的兴奋性突触后电流增强，突触前谷氨酸释放增多，IC投射BLA脑区锥体神经元和中间神经元的兴奋性输入均增加。

图3：病毒诱导中间能神经元凋亡

进一步利用病毒策略特异性诱导BLA脑区锥体神经元后旁观者小鼠的疼痛减弱，而在诱导中间能神经元死亡后（图3），加重旁观者小鼠的疼痛反应，这就表明IC→BLA环路突触后锥体神经元和中间能神经元在共情疼痛行为中发挥不同的作用：前者介导共情疼痛的表达，后者参与共情疼痛的强度。

为了进一步找到疼痛共情行为的突触调节分子机制，他们通过RNA测序发现旁观者小鼠IC和BLA区域富集表达突触传递相关的基因，其中synaptotagmin-2 (调控突触前囊泡运输和胞吐并调节囊泡释放) 和 RIM3（分布于突触后区域，参与突触传递）富集表达上调。

病毒特异性降低IC→BLA环路上synaptotagmin-2 或RIM3的表达后均能明显降低突触前谷氨酸的释放，改善旁观者小鼠的疼痛反应，表明突触前synaptotagmin-2 和突触后蛋白RIM3调控疼痛共情行为的IC→BLA环路突触传递过程。

前扣带皮层是调控共情行为的关键脑区。研究人员通过在体电生理技术发现在训练期第一天旁观者小鼠前扣带皮层神经元放电活动明显增强，在第7天后这种放电活动的增强逐渐减弱，甚至消失。训练期第1天到第7天IC区域神经元放电活动持续增强，这就表明前扣带皮层参与共情疼痛行为形成过程，而IC脑区参与共情疼痛行为形成和巩固过程。

总的来说，本文揭示了疼痛共情行为的神经环路和突触调节机制：右侧岛叶皮层投射到右侧基底外侧杏仁核环路的谷氨酸能突触传递增强，这种增强依赖于突触蛋白synaptotagmin-2 和RIM3。

原始出处：

Ming-Ming Zhang， et al. Glutamatergic synapses from the insular cortex to the basolateral amygdala encode observational pain. Neuron， 2022.