中科院化学所王春儒课题组《AFM》：评述富勒烯免疫调节型纳米材料的最新研究进展

中国科学院化学研究所王春儒、甄明明团队全面综述了富勒烯免疫调节纳米材料的最新进展，重点介绍了它们激活免疫的分子机制，并探讨了富勒烯纳米材料在肿瘤免疫治疗方面的潜在应用。接下来，总结了富勒烯纳米材料对过过度炎症的免疫调节机制及其在炎症疾病治疗中的应用。最后，讨论了富勒烯免疫调节纳米材料目前面临的挑战和未来发展前景。论文以“Fullerene-Based Immunoregulatory Nanomaterials for Immunotherapy of Tumor and Immune-Related Inflammatory Diseases”为题，发表在Advanced Functional Materials，第一作者为甄明明、徐元。

【背景介绍】

免疫抑制或免疫过度激活导致的免疫失衡是肿瘤、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等严重疾病的主要病因。调节机体免疫系统的免疫疗法是治疗重大疾病（尤其是肿瘤）的创新和前沿方法。目前，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAT）免疫疗法和免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法等一系列肿瘤免疫疗法策略已获准临床应用，但肿瘤免疫疗法面临的主要挑战是效率较低。对于免疫过度激活导致的炎症性疾病，目前的免疫治疗方案主要问题在于靶点单一，免疫抑制的效果不佳。更重要的是，免疫调节过度会导致严重的不良免疫事件。因此，迫切需要开发新型、高效和安全的免疫调节策略。

功能性纳米材料因其固有的免疫原性，或作为免疫调节制剂的纳米载体，已被广泛用于调节免疫疗法中的免疫反应。在种类繁多的可用纳米材料中，富勒烯纳米材料因其独特的免疫调节功能而备受关注。富勒烯纳米材料包括空心富勒烯（如C60和C70）和内嵌金属富勒烯（如Gd@C82、GdN3@C80和LuN3@C80）。前期研究已经证实，富勒烯纳米材料能激活先天性免疫细胞从而抵御癌症和感染。此外，由于富勒烯纳米材料具有优异的抗氧化性，可淬灭炎症细胞诱导的过量活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS），被报道用于抑制炎症性疾病。因此，富勒烯纳米材料兼具激活和抑制免疫的调控特性，最终使得机体恢复免疫平衡，这将有利于免疫紊乱有关疾病的高效、安全的免疫治疗。

第一部分：富勒烯免疫调节纳米材料激活免疫反应的调节机制

富勒烯纳米材料的内在免疫原性可直接激活先天性免疫细胞，包括DC细胞和巨噬细胞。例如，DC细胞吞噬富勒烯纳米材料（C₆₀，[Gd@C₈₂(OH)₂₂]_n）后促进细胞表型成熟，增强了DC在体外刺激T细胞的能力。最近的研究表明，富勒烯纳米材料可以调节巨噬细胞的表型。在肿瘤微环境中，C₆₀能降低巨噬细胞线粒体氧化磷酸化功能，增强M2型巨噬细胞的糖酵解，从而导致免疫抑制的M2型巨噬细胞胞内代谢重编程并极化为免疫激活的M1型巨噬细胞^[1]。此外，β-丙氨酸修饰的钆金属富勒烯纳米颗粒（GF-Ala）主要激活NF-κB和IRF5通路，使巨噬细胞从M2型极化为M1型^[2]。富勒烯纳米材料不仅能通过典型的促炎途径诱导巨噬细胞极化，还能重新编程巨噬细胞的能量代谢，此过程与先天性免疫记忆是一致的，表明富勒烯纳米材料具有长期激活先天性免疫的潜力。

第二部分：用于肿瘤免疫治疗和肿瘤增强免疫治疗的富勒烯免疫调节纳米材料

肿瘤免疫疗法

肿瘤免疫疗法是通过增强身体的内在免疫系统来杀伤肿瘤，作为癌症的革命性治疗策略已显示出相当大的潜力。由于其极化巨噬细胞特性，富勒烯纳米材料能够激活免疫系统并重塑免疫抑制肿瘤微环境。Wang等人报道GF-Ala可以显著增加M1型巨噬细胞标志物（如TNF-α、CD86和iNOS）的蛋白表达含量，降低M2型巨噬细胞标志物的蛋白（如Arg-1、CD206和IL-10）表达，在荷瘤小鼠上显现出较高的抑瘤率。最近，有研究报道了使用甘露糖修饰的双羧基富勒烯（DCFM）作为免疫调节剂来积极极化肿瘤相关巨噬细胞并增强抗肿瘤免疫^[3]。DCFM上甘露糖的存在增强了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并抑制了肿瘤细胞的迁移。此外，DCFM通过将肿瘤相关巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞并增加细胞毒性T淋巴细胞的浸润，显著抑制了肿瘤生长。除了静脉注射的给药方式，最新一种口服免疫治疗策略，该策略口服使用免疫增强富勒烯（IEF），通过免疫细胞代谢重编程肠道巨噬细胞，激活肠道中的自身免疫细胞来实现全身抗肿瘤免疫，提供了一种新型安全有效的肿瘤免疫疗法^[1]。

肿瘤增强免疫治疗

传统的肿瘤免疫治疗策略适用于免疫细胞浸润丰富的肿瘤，然而，某些肿瘤由于免疫细胞浸润有限和肿瘤组织内的免疫原性低，被称为“冷肿瘤”，传统的免疫治疗策略难以起效。为了有效调节冷肿瘤的免疫力，研究者们开发了使用富勒烯纳米材料诱导肿瘤血管正常化（tumor vascular normalization, TVN）和免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）的肿瘤增强免疫治疗策略。C₆₀、钆金属富勒烯和丙氨酸修饰的钆金属富勒烯（GFA）通过淬灭内皮迁移过程中产生的过量ROS来抑制内皮迁移并诱导TVN。在这些纳米材料中，GFA在抑制局灶粘附途径和抑制内皮迁移方面表现出更强的TVN能力。此外，GFA诱导的血管正常化显著提高了化疗药物和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果^[4]。为了进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效，通过诱导ICD增强肿瘤细胞的免疫原性至关重要。多羟基化[70]富勒烯（MHF）纳米催化剂能够模拟过氧化物酶（POD）产生•OH并破坏肿瘤血管；GFA被光照射后产生细胞毒性的¹O₂诱导恶性肿瘤血管破裂^[5]。肿瘤血管破坏诱导的ICD可以促进DC细胞的成熟，激活T淋巴细胞，实现强大的抗肿瘤效率。

第三部分：富勒烯纳米材料抑制过度活化炎症反应的机制

富勒烯纳米材料抑制炎症的机制主要包括通过炎症型巨噬细胞失活，直接降低炎症、分别通过调节肠道微生物组和修复肠道屏障等间接降低全身性炎症等。(1)富勒烯纳米材料能够清除脂多糖（LPS）诱导的炎症巨噬细胞中过量ROS，维持细胞氧化还原稳态，下调LPS/TLR4/NF-κB和MAPK/ERK炎症信号通路，减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）的产生，实现优越的抗炎作用^[6]。(2)富勒烯纳米材料（如富勒烯橄榄油）可以调节了肠道微生物组的多样性，增加了SCFA的水平，从而缓解结肠炎，进而缓解全身炎症和神经炎症^[7]。(3)富勒烯纳米材料几乎不被上皮细胞吸收，但可以恢复炎症部位肠上皮细胞间胶原蛋白、纤连蛋白和细胞紧密连接蛋白，并通过调节细胞外氧化还原平衡，保护上皮细胞屏障的完整性，间接抑制过度激活的全身炎症^[6]。

第四部分：用于炎症性疾病的富勒烯免疫调节纳米材料

富勒烯纳米材料因其优越的多靶点抗炎特性而被广泛用于治疗免疫诱导的炎症性疾病。该研究分别介绍了多种富勒烯纳米材料在解决各种疾病炎症方面的有效性，包括炎症性肠病、神经炎症、心肌炎症、动脉粥样硬化、代谢性疾病、皮肤炎症、肺纤维化和自身免疫性疾病等^[8]。

【总结与展望】

该研究系统回顾了富勒烯免疫调节纳米材料的最新进展，主要侧重于其在免疫相关疾病（包括肿瘤和炎症性疾病）治疗中的机制和应用。与其他免疫调节剂相比，富勒烯纳米材料的主要优势在于其独特的双重免疫调节机制。它们不仅能在免疫抑制后激活免疫系统，还能抑制过度激活的炎症，实现免疫平衡。此外，许多研究表明，尽管其他碳纳米材料，如碳纳米管、石墨烯和碳量子点，也能激活免疫功能，但富勒烯纳米材料因其优异的氧化还原特性，在免疫抑制调节方面显示出更好的效果。虽然关于富勒烯纳米材料免疫调节作用的研究已经开展，但由于以下原因，推广其临床应用还需要一定的时间：1）用于免疫调节的富勒烯纳米材料的大规模产业化合成正在开展中；2）利用富勒烯纳米材料进行免疫调节的机制尚未完全清晰；3）富勒烯免疫调节纳米材料的生物安全性还需要更深入的研究。综上所述，基于最近的研究结果，富勒烯纳米材料在免疫调节方面展现出巨大的潜力。通过解决当前的问题并克服这些挑战，富勒烯纳米材料可以为重大疾病的免疫治疗提供新的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adfm.202409319