Mol Cell：武汉大学卿国良课题组发表联合给药靶向治疗肿瘤新成果
2017-04-26 佚名 武汉大学医学研究院
近期，武汉大学医学研究院卿国良教授课题组在Cell杂志子刊Molecular Cell （IF=13.958）上在线发表最新研究成果。文章报道了Polo样激酶1（PLK1）与癌蛋白MYC之间形成正向反馈调控的分子机制，并提出一种联合给药靶向治疗肿瘤的新模式。这项研究不但揭示了癌症发生发展的新机制，而且为精准治疗MYC高表达癌症的临床研究提供了重要的科学依据。该论文题为Polo-like Kinas
近期，武汉大学医学研究院卿国良教授课题组在Cell杂志子刊Molecular Cell （IF=13.958）上在线发表最新研究成果。文章报道了Polo样激酶1（PLK1）与癌蛋白MYC之间形成正向反馈调控的分子机制，并提出一种联合给药靶向治疗肿瘤的新模式。这项研究不但揭示了癌症发生发展的新机制，而且为精准治疗MYC高表达癌症的临床研究提供了重要的科学依据。
该论文题为Polo-like Kinase-1 Regulates Myc Stabilization and Activates a Feedforward Circuit Promoting Tumor Cell Survival。医学研究院卿国良教授为该论文的通讯作者，博士后肖代彪为该论文的第一作者。
癌基因MYC（编码癌蛋白MYC）在超过70%的癌症中被异常激活。众多细胞水平和模式动物研究表明，癌基因MYC对肿瘤形成必不可少，干预MYC的表达或活性，可显着甚至完全抑制肿瘤的发生和发展。然而目前尚无直接靶向MYC的药物，进一步寻找替代策略靶向MYC势在必行。
该研究成果揭示，PLK1与MYC形成正反馈信号环路，诱导癌症发生发展。在分子水平上，PLK1磷酸化E3泛素连接酶Fbw7，诱导Fbw7自身多聚泛素化降解，增强Fbw7促癌底物（如MYC、cyclin E、Mcl1等）的蛋白稳定性；同时，MYC作为转录因子能够直接激活PLK1 mRNA的转录表达，从而进一步稳定放大MYC的促癌活性。靶向PLK1可打断这一正反馈环路，促进肿瘤细胞凋亡。
激酶抑制剂的抗肿瘤功效易发生耐药，常常考虑联合用药的策略。Bcl2抑制剂ABT199已被美国FDA批准上市，其抗肿瘤效应依赖于癌细胞中Mcl1的低表达，而众多癌细胞中Mcl1常常出现高表达，这就限制了Bcl2抑制剂的临床应用。此项研究发现，抑制PLK1不仅下调MYC而且降低Mcl1水平，首次提出PLK1抑制剂与Bcl2抑制剂联合用药可有效协同治疗MYC高表达的肿瘤。更为可喜的是，PLK1抑制剂BI6727已进入美国FDA绿色加速通道的临床试验用于治疗急性髓系细胞白血病；这两种靶向药物的联合使用有望为肿瘤的精准治疗开辟新天地。
该研究工作获得国家自然科学基金面上项目的支持。
原始出处：
Xiao D， Yue M， Su H，et al.Polo-like Kinase-1 Regulates Myc Stabilization and Activates a Feedforward Circuit Promoting Tumor Cell Survival.Mol Cell. 2016 Nov 3
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