JCO：确认影响骨肉瘤患者预后多种因素的划时代研究

骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，主要发生在青少年，中位发病年龄为15岁。该疾病具有高度的全身扩散率，通常采用强效多药化疗结合手术治疗。针对年轻的四肢骨肉瘤患者，这种治疗方案已经取得了显著的预后改善，多个专业中心报告的无复发生存率约为50%至80%。

然而历史上有一部分骨肉瘤患者被排除在现有研究之外，原因可能是年龄超过青少年、肿瘤位于轴心部位、存在原发转移、骨肉瘤作为继发恶性肿瘤出现，以及其他一些原因。对于这些类型的骨肉瘤患者，目前的研究还相对有限。即使在多种化疗方案的时代，关于骨肉瘤治疗真实成功率的不确定性依然存在。

2002年，由 Stefan S Bielack、Beate Kempf-Bielack 和 Günter Delling 等人最初在 Journal of clinical oncology 发表题为 Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols 的文章，使用了合作性骨肉瘤研究组（COSS）方案治疗的1702例躯干或肢体骨肉瘤患者的随访研究数据，揭示了骨肉瘤的预后受到肿瘤部位和大小、原发转移、化疗反应和手术缓解等多个独立因素的影响，成为该领域一篇划时代的重要论文。

本研究包括了1980年至1998年期间的随访数据，涵盖1,905例经过组织学确认的骨肉瘤患者。这些患者都接受了COSS治疗方案进行治疗，并进行了随访观察。研究的主要关注对象是40岁以下的新发局限性高级别中心性肢体骨肉瘤患者，同时也纳入了其他类型的骨肉瘤患者。为确保数据质量，研究进行了筛选，排除了特定类型的骨肉瘤患者以及曾接受过放疗或化疗的患者。最终，本研究的数据集包括了1,702例未接受预处理的高级别骨肉瘤患者的数据。

本研究使用了诊断分期和治疗进程来确定骨肉瘤的扩散范围，诊断方法包括常规X线扫描以及根据可用性而变化的其他影像技术。排除原发转移的最低要求是胸部X射线扫描阴性和99mTc-亚甲基二膦酸盐骨显像阴性结果（99mTc-亚甲基二膦酸盐是核医学经典的骨显像剂，经注射后随血流到达全身骨骼，通过吸附分布于羟基磷灰石晶体而使骨骼清晰显像）。化疗方案包括多种药物的组合，持续时间24至38周。手术计划在特定的时间范围内进行，力求通过外科手术切除原发转移肿瘤。

这项研究前瞻性的记录了多个可能影响预后的因素，包括肿瘤部位和大小、年龄、性别、是否出现转移、治疗类型和手术时间等。研究采用意向性分析（intent-to-treat）的方式对1,702名患者进行了评估。在评估中，首先进行了单变量分析，使用卡方检验或student t检验对不相关的样本进行比较。生存分析采用Kaplan-Meier方法和标准误差进行计算，并使用log-rank检验比较生存曲线。对总体生存进行了多因素分析，使用了Cox比例风险回归模型。对于治疗反应的多因素分析，则使用了logistic回归模型。

COSS数据骨肉瘤发病部位总览

共有1595个原发性肿瘤被纳入COSS数据集，其中大多数肿瘤位于四肢（93.7%），腿部占据了87.7%，手臂占据了12.3%，而躯干部位的肿瘤较少（6.3%）。膝关节是肿瘤发生最多的部位，占四肢肿瘤75.7%以及所有骨肉瘤71%。相比于四肢肿瘤，轴骨骨肉瘤更常见于年龄较高的患者，伴有较长的症状持续时间，较高的原发转移风险以及继发性骨肉瘤风险。在肿瘤大小方面，约66.5%的四肢骨肉瘤被归类为小肿瘤，而从远离躯干的部位来看，大肿瘤的比例较低。

本研究报告，所有1702名患者的中位随访期为3.8年(数据范围为9天-19年)，1160名幸存者的中位随访期为5.5年(相同范围)。5年、10年和15年总体生存率分别为65.3%、59.8%和57.3%。在542名已故患者中，有477名死于骨肉瘤。59名患者死于其他原因，36名患者首次完全缓解。除骨肉瘤外，一线或二线化疗的急性副作用(34例)是除骨肉瘤外最常见的死亡原因，主要为骨髓抑制、蒽环类药物所致心肌病(8例)、继发性恶性肿瘤(8例)和围手术期并发症(5例)。目前尚无6名患者的死因信息。

COSS数据1702名患者的总生存和无事件生存函数图

本研究通过表格数据揭示单因素分析结果，其中五个因素与生存率表现出相关，其余因素没有显著相关。

与预后相关的因素：

1）年龄：年龄在40岁及以上与整体生存率和无事件生存率呈负相关。

2）肿瘤位置：轴骨肿瘤（如近端肱骨或近端股骨的骨肉瘤）与预后较差相关。

3）原发转移：对于疑似或确诊为原发转移的患者，仅受累肺部的预后优于其他部位受累。

4）手术切除：对于原发肿瘤和可检测到的转移部位都能切除的患者，生存率较高。

5）术前化疗治疗效果：根据Salzer-Gontschik等人定义的六个回归等级，存活率从6级逐步提高到1级。

与预后不相关的因素：

1）性别：患者性别与生存率或无事件生存率之间没有相关性。

2）发病前症状持续时间：发病前症状持续时间与预后之间没有相关性。

3）先前恶性肿瘤史：先前恶性肿瘤史与预后之间没有相关性。

4）活检到肿瘤定向治疗的时间间隔：活检到肿瘤定向治疗的时间间隔与预后之间没有相关性。

5）手术类型：切除性手术与肢体保留手术之间没有与生存相关的显著差异。

基于单因素分析结果，使用Cox模型评估五个在单因素分析中与生存率相关的因素，除了年龄外，其余因素仍然具有显著性。

综上所述，对COSS数据大量骨肉瘤患者进行的分析确定了几个独立的预后因素。尽管其中一些因素，如肿瘤位置、大小和原发转移，在诊断时可以评估，但只有在疾病进展后，当获得化疗效果和手术切除质量的信息时，才能可靠地预测预后。这意味着在疾病进程中的较晚阶段，才能对预后做出可靠的预测。