如何识别肝素诱导的血小板减少症

肝素和低分子肝素作为抗凝剂在临床上应用广泛，例如经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、心脑血管外科手术、体外循环、血液透析、动静脉导管留置等治疗和操作。出血是肝素治疗过程中最常见的并发症。然而，少数患者在使用肝素抗凝治疗时，出现以血小板计数降低、血栓形成、皮肤坏死为主要临床表现的药物不良反应，称为肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）。HIT可引起致命性的血栓栓塞并发症，包括肺栓塞、坏疽、急性心肌梗死及脑卒中等。HIT发病率为0.1%～5%，其中约50%的患者有合并血栓形成的风险，病死率高达10%～30%。由于HIT发病率并不低，死亡率却很高，因此，能够尽早诊断并及时处理尤为重要。

注射低分子肝素后出现下肢皮肤坏死

HIT分为两种类型：Ⅰ型为非免疫介导的，无需停用肝素制剂，血小板即可自行恢复。Ⅱ型即目前文献中和临床上通常所说的HIT，为免疫介导的抗体反应。患者在应用肝素类药物后血小板被激活，产生血小板第4因子（PF4），PF4与肝素形成PF4-肝素复合物（PF4-H），PF4-H复合物激活免疫系统，诱导体内产生抗PF4-H抗体（即HIT抗体）。HIT抗体主要类型为IgG（少量为IgM和IgA），与PF4-H结合形成大分子复合物IgG-PF4-H，能大量结合血小板表面特异性IgG抗体的受体（FcγRIIa），使血小板持续活化形成微血栓。同时，HIT抗体还可与血管内皮细胞、单核细胞表面受体结合，释放组织因子，激活凝血途径，产生大量凝血酶，导致血管内血栓形成。

HIT的诊断主要包括两个方面：一是临床可能性评估，最常用的方法为4T′s法，在初步判断 HIT 的可能性、是否需要停用肝素类抗凝药物、是否需要进一步行实验室检查方面非常重要。二是实验室检查，包括血小板计数、HIT抗体检测和血小板功能试验，是在临床可能性评估基础上进一步确诊HIT的方法。

HIT诊断流程

一、4T′s评分

4T′s评分，即分别从血小板减少的程度（thrombocytopenia，T）、血小板减少出现的时间（timing，T）、血栓形成类型（thrombosis，T），以及是否存在其他导致血小板减少的原因（other cause，T） 4个方面进行评分。每一项都有相应的分值，分值在 6～8分之间为高度可能；在 4～5分之间为中度可能；在 0～3 分之间为低度可能。如果为低度可能，基本可以排除 HIT，如果为中度以上可能，则需要进行实验室检查进一步确诊。4T′s评分虽然敏感性高，但是特异性低，常常导致HIT过度诊断。

二、血小板计数

血小板计数减少是HIT患者最主要的临床表现，通常在肝素治疗5～10天出现血小板计数下降超过基线值的50%（见于90% HIT患者），但很少低于20×109/L。所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数，在肝素应用过程中应复查血常规，及时观察血红蛋白含量（评估出血风险）和血小板计数（评估HIT风险）的变化。临床上能够引起血小板降低的因素很多，诊断HIT时需要与其他因素鉴别，例如：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、药物或感染所致的血小板减少、EDTA诱导的血小板假性减低、多种混杂因素所致的血小板减少等。

三、HIT抗体检测

HIT抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）和IgG特异性抗体检测。HIT 混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG 特异性抗体诊断的特异性高，在设定合理临界值的基础上，结合临床评估可实现诊断。有条件的单位，对于中、高度临床可能性（6～8分）患者，优先检测IgG 特异性抗体。目前，已有商品化的HIT抗体检测试剂盒，常用的检测方法包括：酶联免疫吸附试验（ELISA）、微粒凝胶免疫测定（PaGIA）、侧流免疫层析法（LFIA）和化学发光法（CLIA）等。ELISA无需特殊仪器设备，可在普通实验室开展检测，适合批量样本的检测。有研究结果显示IgG 特异性的化学发光法敏感性和特异性均较高，其诊断特异性优于IgG 特异性的ELISA法，能进一步提高疑似患者的诊断准确性。

四、血小板功能试验

血小板功能试验主要检测血小板的聚集、活化及脱颗粒情况。这一检测手段因为关注的是活化的血小板功能，所以特异性和灵敏性均很高。常用的方法有碳14-血清素释放试验（5-羟色胺释放试验）（SRA）和肝素诱导的血小板活化试验（HIPA）等。SRA因极高的敏感性及特异性，被视为 HIT诊断的“金标准”。然而该实验操作复杂耗时，且需要使用放射性同位素以及健康人捐献的血小板，目前仅有极少数实验室可开展检测。

HIT患者一经诊断或高度怀疑应立即停用肝素类药物，及早进行替代性抗凝治疗，可选用阿加曲班、比伐芦定、磺达肝癸钠、重组水蛭素等。HIT患者虽然血小板减少，但是出血风险很小。因此，不建议预防性输注血小板，以免增加血栓风险。然而，对于血小板严重减少的HIT患者或者在出血风险极高的介入性操作期间，可在有效监测的前提下，适当输注血小板。此外，血浆置换可以缓解临床症状，降低血栓风险。

肝素作为抗凝剂在临床上发挥重要作用，随着临床对肝素的认识逐渐深入，HIT因其具有很高的致残率和死亡率逐渐受到重视。由于HIT风险评分系统的阳性预测价值仍不高，国内开展HIT抗体检测的临床实验室不多，血小板功能试验受诸多条件限制，HIT仍然是一个极具挑战性的临床问题。这就需要临床医生和我们检验人员积累经验，突破壁垒，让HIT的诊治更加规范、及时。