东南大学《自然·通讯》： 载药氧化还原响应性聚合物胶束治疗恶性胶质瘤

免疫检查点阻断（ICB）对胶质母细胞瘤（GBM）的免疫治疗来说是一种潜在的方法，但其临床疗效受到血液肿瘤屏障（BTB）和免疫抑制肿瘤微环境的严重挑战。

有鉴于此，东南大学居胜红教授、Jinbing Xie和新加坡国立大学陈小元教授等人通过共包封方法，将抗程序性死亡配体1抗体（aPD-L1）加载到氧化还原响应性胶束中，并通过紫杉醇（PTX）诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）进一步放大ICB效力，以重振局部抗GBM免疫反应。该胶束可穿过BTB并保留在还原性肿瘤微环境中，而不会改变aPD-L1的生物活性。aPD-L1和PTX联合抑制了原发性和复发性GBM，积累了细胞毒性T淋巴细胞，并在原位携带GBM的小鼠中诱导持久免疫记忆，从而增强了ICB的疗效。该研究认为，促进有效抗体递送并与化疗药物诱导的ICD结合的共包封方法表明，化学免疫疗法可能会重新编程局部免疫，以增强针对GBM的免疫疗法。相关工作以“Redox-responsive polymer micelles co-encapsulating immune checkpoint inhibitors and chemotherapeutic agents for glioblastoma therapy”为题发表在Nature Communications。

【文章要点】

该研究首先通过流式细胞术确定了多种胶质瘤细胞系都具有显著的PD-L1表达，为在GBM中使用抗PD-L1疗法提供了支持。而为了将aPD-L1和PTX整合到单个胶束中，作者还设计了angiopep2-aPD-L1@PTX纳米胶束（A2-APM）。如图1所示，为了构建A2-APM，作者首先将抗体、马来酰亚胺聚乙二醇多聚L-赖氨酸（Mal-PEG-PLL）和2-[（2-[（4-琥珀酰亚胺）羰基]氧乙基）二硫基]乙基-4-琥珀酰胺基碳酸酯[记为SC-(CH2)2-S-S-(CH2)2-SC]进行共价偶联。然后，Mal-PEG-PLL通过静电相互作用包封带负电荷的PTX以产生PTX共负载的胶束，并通过点击反应进一步将马来酰亚胺片段与血管肽-2肽（angiopep-2 peptide，A2）进行结合。

图1  A2-APM

修饰在胶束表面的靶向A2肽可以进行BTB渗透，而GBM的还原型微环境则可裂解交联链并触发aPD-L1从胶束中的释放，同时又不会改变其结构和功能，这进一步提高了ICB的GBM选择性。同时，胶束的解离加速了PTX在肿瘤微环境中的释放。快速释放的PTX不仅对GBM细胞表现出优异的抑制特性，而且通过诱导ICD促进ICB治疗，使肿瘤对PD-1/PD-L1阻断敏感（图2）。本研究旨在提供一种适用的化学免疫治疗方法，以生物安全有效的方式解决ICB治疗脑恶性肿瘤的局限性。

图2 抗肿瘤治疗示意图

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-44963-3