J Ethnopharmacol：复方积雪草片改善慢性肾衰竭内质网应激及细胞凋亡机制的综合网络分析及实验验证

背景：复方积雪草片(CJD)是临床上治疗慢性肾功能衰竭(CRF)的和IgA肾病的经典中药制剂。CJD由大黄、雷公藤、桃仁、黄芪、当归、积雪草组成。前期研究结果表明，CJD可降低糖尿病肾病患者24小时尿蛋白水平和白蛋白/肌酐比值，同时改善慢性肾病(3-5期)患者血清肌酐和尿素氮水平。此外，CJD治疗慢性肾小球肾炎或糖尿病肾病时，可减少24小时蛋白尿，改善肾功能。

虽然CJD已被证明通过抑制细胞增殖、凋亡和氧化应激来增加MFN2表达并延缓CRF的发展，但详细的潜在机制尚不清楚。

目的：通过网络药理学、分子对接、分子动力学模拟和体内研究，探讨CJD对CRF治疗中内质网应激(ERS)和细胞凋亡的影响机制。

方法：从中药系统药理学数据库中提取含CJD的化合物。采用瑞士目标预测数据库和相似积分方法识别这些成分的潜在目标。GeneCards和DisGeNET数据库用于鉴定与CRF、凋亡和ERS相关的靶标。STRING数据库用于分析与药物-疾病交叉相关的蛋白-蛋白相互作用(PPIs)。

建立了一个化学成分共享的靶点网络，并通过基因本体和京都基因与基因组百科全书富集分析确定了关键途径。利用Protein Data Bank数据库搜索关键蛋白，并将4种CJD活性成分与CRF中参与凋亡和ERS的蛋白进行分子对接和动力学模拟。随后使用5/6肾切除大鼠肾衰模型进行体内研究以验证研究结果。

结果：在CJD中鉴定的80种化合物产生了875个靶基因，其中216个可能与CRF相关。PPI网络分析通过拓扑滤波揭示关键目标。富集分析、分子对接和分子动力学模拟结果表明，CJD在CRF治疗过程中主要靶向mitofusin-2 (MFN2)、b细胞淋巴瘤-2 (BCL2)、BAX、蛋白激酶RNA样ER激酶(PERK)和C/EBP同源蛋白(CHOP)。

在体内，CJD显著提高了肾组织中MFN2、BCL2的丰度，显著降低了BAX、PERK、CHOP蛋白的丰度，提示CJD可以改善CRF大鼠的凋亡和ERS。

结论：该研究证明CJD通过调节MFN2和PERK-eIF2α-ATF4-CHOP信号通路，有效延缓CFR。

原始出处：

Zheng H, Zeng J, Bi P, et al. Integrated network analysis and experimental verification of the mechanisms employed by Compound Jixuecao Decoction to improve endoplasmic reticulum stress and apoptosis in chronic renal failure. J Ethnopharmacol. Published online February 27, 2024. doi:10.1016/j.jep.2024.117959