华中科技大学李子福/杨祥良团队Biomaterials: “双管齐下”的抗氧化削弱策略增强光免疫治疗

【研究背景】

光动力疗法（PDT）作为一种非侵入性的恶性肿瘤治疗方式，因其高选择性、低毒性、高效性受到广泛关注。PDT不仅能够通过产生活性氧（ROS）对肿瘤细胞、肿瘤血管产生直接损伤，研究表明它还能有效激活先天免疫和适应性免疫。然而，肿瘤细胞拥有强大的抗氧化缓冲体系，占主导地位的是基于谷胱甘肽（GSH）和硫氧还蛋白（TRX）的抗氧化系统，它们充当着肿瘤细胞的“守卫者”，中和肿瘤细胞中过高的毒性ROS，从而导致光动力治疗抗性，同时也会削弱抗肿瘤免疫反应。因此，如何有效的弱化肿瘤细胞的抗氧化防御系统对于高效光动力-免疫治疗至关重要。前期，团队通过抑制GSH的生物合成（Adv. Funct. Mater. 2024, 34, 2310158）以及干扰谷氨酰胺代谢（Biomaterials, 2024, 306, 122497）来消耗胞内GSH，放大肿瘤氧化压力，取得了不错的进展。然而值得注意的是，仅仅抑制GSH抗氧化系统往往是不够的，“狡猾”的肿瘤细胞可能会适应性调整其它抗氧化系统（如TRX抗氧化途径）进行回补，因此，如何通过合理的设计构建能够抑制多条抗氧化途径的纳米药物对于光动力-免疫治疗至关重要。

基于此，华中科技大学李子福教授/杨祥良教授团队以临床广泛使用的代血浆—羟乙基淀粉（HES）作为基体材料，构建了一种能够同时实现谷胱甘肽和硫氧还蛋白抗氧化途径双重抑制的复合纳米药物，用于高效光动力-免疫治疗。相关工作以“Hydroxyethyl starch-based self-reinforced nanomedicine inhibits both  glutathione and thioredoxin antioxidant pathways to boost reactive oxygen species-powered immunotherapy”为题发表于Biomaterials杂志。

【文章要点】

在这项研究中，作者首先合成了一种羟乙基淀粉-新吲哚菁绿（IR820）偶联物（HES-IR）作为光动力发生器。HES的引入不仅能够大大提高IR820的光稳定性以及单线态氧产量，而且显著增强光敏剂的血液循环时间以及肿瘤富集。进一步通过乳化法将磷酸戊糖途径（PPP）抑制剂大黄素甲醚（Physcion, Phy）整合到HES-IR中，通过优化条件制备得到粒径约为200 nm的复合纳米药物（Phy@HES-IR）。HES的引入不仅能够大大提高IR820的光稳定性以及单线态氧产量，而且显著增强光敏剂的血液循环时间以及肿瘤富集（图1）。

图1 Phy@HES-IR的结构表征以及生物分布评估。

考虑到Phy是一种典型的PPP抑制剂，作者在不同处理后首先对PPP上的相关因子进行评价。结果显示Phy@HES-IR能够通过抑制6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6-PGD）活性降低肿瘤细胞NADPH的水平，进而下调下游GSH水平。有趣的是，作者发现IR820及其类似物不仅能够发挥光动力治疗的效果，而且能够通过降低硫氧还蛋白氧化酶（TRXR）活性干扰TRX抗氧化途径（图2）。分子对接结果显示IR820及其类似物能够有效占据TRXR的活性位点（C497/U498），形成空间位阻效应，阻滞TRXR酶与其底物的结合。GSH和TRX抗氧化途径的同时抑制被证明能够大大提高HES-IR的光动力效能。

图2. Phy@HES-IR通过干扰代谢调节肿瘤细胞氧化还原平衡。

图3. 体内抗肿瘤作用及免疫激活评估。

在近红外光照射肿瘤部位后，Phy@HES-IR能够通过产生细胞毒性单线态氧(¹O₂)以及GSH/TRX抗氧化途径的双重抑制，有效放大肿瘤细胞氧化压力，抑制原位肿瘤的生长（肿瘤抑制率为84.7%）。同时，这一过程也会诱导免疫原性细胞死亡（ICD），导致肿瘤相关分子模式和肿瘤相关抗原的释放，促进树突状细胞（DC）的成熟，增强肿瘤免疫原性，减缓远端肿瘤的生长（肿瘤抑制率为65.9%）（图3）。因此，这种多模态氧化还原调控策略为肿瘤光免疫治疗提供了一种新的思路。

【作者简介】

华中科技大学李子福教授：博士生导师，入选国家高层次青年人才、湖北省海外高层次人才、华中科技大学学术前沿青年团队项目、Biomaterials Science 2022年Emerging Investigators，作为负责人领衔中央高校优秀青年团队培育项目，以核心骨干身份入选科技部重点领域创新团队（肿瘤纳米医药技术创新团队），研究方向为生物力纳米肿瘤学。担任国家药品注册审评专家咨询委员会专家、“湖北省生物无机化学与药物”重点实验室及“生物医用与防护材料湖北省工程研究中心”副主任，被选为中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学青年委员会常委、中国药学会药剂学青年委员会委员、中国毒理学会纳米毒理学专业委员会委员、中国免疫学会肿瘤免疫及生物治疗专业委员会委员。在Nature Communications, Angewandte Chemie International Edition, Advanced Functional Materials, Advanced Science, Biomaterials, Research, Chemical Society Reviews, Accounts of Chemical Research等期刊发表 SCI 论文80余篇，他引3800余次，H因子36，申请中国发明专利30件（其中已授权25件），申请PCT国际专利5项、美国专利1项，参编英文专著2部，主持国家自然科学基金项目3项、参与科技部重点研发计划项目2项，研究工作获临床试验伦理批件2项。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224002072?via%3Dihub