Cell：解析SWI /SNF复合体突变致病机制
2019-12-03 小柚 BioArt
染色质是真核生物遗传信息的载体，通常呈现高度致密的状态。当特定位点的基因需要转录时，染色质由致密转为开放状态，这一过程需要染色质重塑复合物的参与。染色质重塑复合物利用ATP的能量移动核小体在基因组的位置和组成成分，从而调控染色质结构和基因表达。根据结构和功能特点，染色质重塑复合物分为四大类：SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80。关于这些分子机器的运作机理，近年来有诸多突破性进展（其中清华大
染色质是真核生物遗传信息的载体，通常呈现高度致密的状态。当特定位点的基因需要转录时，染色质由致密转为开放状态，这一过程需要染色质重塑复合物的参与。染色质重塑复合物利用ATP的能量移动核小体在基因组的位置和组成成分，从而调控染色质结构和基因表达。根据结构和功能特点，染色质重塑复合物分为四大类：SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80。关于这些分子机器的运作机理，近年来有诸多突破性进展（其中清华大学的陈柱成教授课题组在该领域做出了重要贡献，详见：清华陈柱成组Nature揭示染色质重塑的分子机制；Nature丨陈柱成/李雪明/李明组揭示SNF2介导的染色质重塑中DNA滑移的机理；Science | 陈柱成/高宁等揭示RSC复合物对染色质的重塑机制）。
人源SWI/SNF复合物由超过20个基因编码。在不同组织和发育的不同时期，SWI/SNF复合物的组装纷繁复杂，难以辨认。直到2018年11月，哈佛大学的Cigall Kadoch系统地分析了SWI/SNF复合物的组成，并在293T中鉴定出三种SWI/SNF复合物，分别是BAF（BRG1/BRM-associated factor）、PBAF（polybromo-associated BAF）和 ncBAF（non-canonical BAF，一种新发现的复合物）（详见：专家解读Science+Cell丨近期系列染色质重塑复合物相关重大成果）
值得注意的是，在疾病，特别是肿瘤和神经发育疾病中，SWI/SNF亚基基因呈现高频突变现象。在一项包含24种肿瘤669例癌症患者的研究中，SWI /SNF亚基基因的平均突变率为19%，仅低于TP53的26%的突变率，在所有基因中居第二位。因此，深入研究SWI /SNF突变体的致病机制具有重要意义。
2019年7月，高方健博士报道了SWI /SNF复合体亚基SMARCA2杂合突变的致病机制（详见：Molecular Cell | 高方健博士等揭示SMARCA2杂合突变的致病机制），该研究发现突变后的SMARCA2异常地结合到染色质上，揭示了SMARCA2突变与先天智力障碍的潜在关系，但遗憾的是未从结构学分析基因突变与功能间的关系。
2019年11月22日，来自美国哈佛大学的Cigall Kadoch教授在Cell发表研究Intellectual-Disability-Associated SMARCB1 Mutations Reveal a Nucleosome Acidic Patch Interaction Site that Potentiates mSWI/SNF Chromatin Remodeling，首次发现SWI /SNF复合体亚基SMARCB1的C端螺旋结构与核小体酸性patch结合及该区域突变在智力障碍疾病中的功能。
Coffin-Siris综合征（Coffin-Siris syndrome， CSS）是一种罕见的智力障碍疾病，超过60%的患者携带SWI /SNF染色质重塑复合体亚基编码基因的突变。其中，SMARCB1第364位赖氨酸缺失（K364del）与CSS相关性最高，重要的是，该位点附近同时存在多种氨基酸突变，包括R377H， K363N， R366C和R374Q，并且它们均位于SMARCB1的C端螺旋结构内。结构及生物化学分析显示，SMARCB1的C端螺旋结构直接与核小体酸性patch结合，当发生氨基酸突变时，SMARCB1不能与核小体结合。
进一步分析显示，当SMARCB1缺失时，BAF复合体无法与染色质结合，基因不表达（SMARCB1的纯合突变是致死的）。当野生型SMARCB1与染色质结合时，BAF复合体结合并打开染色质，促进基因的表达。当SMARCB1的C端突变时（K364del），BAF复合体依然可以结合染色质，但活性减弱——不能完全打开染色质，因此基因表达减弱。在iPSC诱导的神经细胞分化模型中，SMARCB1杂合突变K364del导致神经分化相关基因表达异常，提示K364del由于影响了SMARCB1与核小体的互作，参与了CSS的发生。
总的来说，该研究将遗传学、生物化学和结构生物的方法结合在一起，解析了SWI /SNF染色质重塑复合体亚基SMARCB1的C端螺旋结构与核小体酸性patch直接结合的功能，并提出了该区域单氨基酸突变参与智力障碍疾病发病的可能的机制，促进了我们对健康和疾病状态下SWI /SNF复合物功能的理解。
值得注意的是，该研究提出了SWI /SNF复合物结合染色质与其重塑活性的物理分离，这与近期一项发现抑制SWI /SNF复合物ATP酶活性，使其无法打开染色质，会导致SWI /SNF复合物从染色质上脱离的研究矛盾。同时，由于SWI /SNF复合物在癌症中发挥重要作用，研究SWI /SNF复合物的小分子抑制剂引起了广泛的兴趣。而目前的研究集中在抑制SWI /SNF复合物的ATP酶活性上（抑制其重塑染色质的活性），该研究为SWI /SNF复合物抑制剂的开发提供了新的研究方向。
原始出处：
Alfredo M Valencia, Clayton K Collings , Cigall Kadoch ,et al.Recurrent SMARCB1 Mutations Reveal a Nucleosome Acidic Patch Interaction Site That Potentiates mSWI/SNF Complex Chromatin Remodeling .Cell, 179 (6), 1342-1356.e23 2019 Nov 27 ,PMID: 31759698 DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.044.
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机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
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