ALK肺癌靶向药物一线选择，务必关注这五大因素

ALK抑制剂已在ALK重排肺癌患者中显示出强大的临床活性。棘皮动物微管相关蛋白样 ( EML )- ALK易位于 2007 年首次被发现，4 年后，第一代 ALK 抑制剂克唑替尼获得批准。从那时起，与克唑替尼相比，后续几代 ALK 抑制剂已证明具有更高的疗效和更好的 CNS 活性。Alectinib 和 brigatinib 这两种第二代 ALK 抑制剂已在一线环境中直接与克唑替尼进行比较，并证明无进展生存期 (PFS) 和颅内反应有所改善。另一种第二代 ALK 抑制剂塞瑞替尼已被证明在ALK中优于化疗-具有良好中枢神经系统活性的重排疾病。对 ALK 抑制剂的初始反应并不总是持久的，并且耐药性可能会作为在靶或脱靶的改变而发生。Lorlatinib 是第三代 ALK 抑制剂，已在初治环境以及对克唑替尼和第二代 ALK 抑制剂的耐药性中表现出活性。

面对如此之多的靶向药物，一线治疗时到底该如何选择呢？

选择因素

PFS

对于ALK融合突变患者，其OS较长、且在测量过程中受到的干扰因素较多，因此以PFS为主要研究终点、临床主要考量指标是更为合理的。

缓解深度

肿瘤缓解的程度和生存获益密切相关，如完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中位OS远远优于疾病稳定（SD）的患者。

颅内活动

脑转移在ALK重排 NSCLC 患者中相对常见，据报道约有 20-30% 的患者在初诊时发生，约 50% 的患者随后会在病程中发生 CNS 转移，因此控制脑转移是衡量一线治疗疗效的重要标准。

毒性

虽然 ALK 抑制剂通常比化疗耐受性更好，但已报道了各种毒性。在药物使用过程中要充分考虑患者自身状况与药物的不良反应，提高患者的生活质量与生存获益。

精准化与整体化治疗方案

ALK融合突变患者的总体生存期相对较长，其治疗药物的选择性也较多，制定一套精准化和整体化的方案对患者意义重大。

三代ALK抑制剂综合比较

1. 克唑替尼

 在一项3 期研究 (PROFILE 1014) 中比较了克唑替尼治疗与培美曲塞加铂化疗的疗效、安全性和患者报告的结局以前未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC。

克唑替尼组患者的中位无进展生存期为 10.9 个月（95% CI，8.3 至 13.9），克唑替尼治疗进展或死亡的风险比为 0.45；95% CI，0.35 至 0.60；P<0.001)。克唑替尼组的客观缓解率显着高于化疗组（74% [95% CI，67 至 81] vs. 45% [95% CI，37 至 53]，P<0.001）。中位反应持续时间分别为 11.3 个月和 5.3 个月。克唑替尼组 25 例患者和化疗组 26 例患者（各 15%）出现颅内病变进展或出现新的颅内病变。

克唑替尼组的中位治疗持续时间为 10.9 个月（范围，0.4 至 34.3）（开始的中位周期为 16 个周期 [范围，1 至 50]），化疗组为 4.1 个月（范围，0.7 至 6.2）（a开始化疗的 6 个周期的中位数 [范围，1 至 6]）。

不良反应：

克唑替尼组发生率比化疗组高至少 5 个百分点的最常见不良事件是视力障碍（71% 的患者发生）、腹泻（61%）和水肿（占 49%）。

脑转移：

对PROFILE 1005 和 PROFILE 1007研究的回顾性分析发现，在无症状脑转移的ALK阳性NSCLC患者队列中，克唑替尼治疗后DCR（疾病控制率）达 56%-62%；在脑转移病灶经治或未治的患者中，克唑替尼的颅内ORR（客观缓解率）为18%-33%。然而患者不论有无脑转移，克唑替尼在治疗1-2年耐药后多数都会出现脑部进展，71%有脑转移的患者及27%无脑转移的患者最终报告了颅内病灶。

2. 塞瑞替尼

ASCEND-4（NCT01828099）是一项随机，多中心，开放标签，对照试验，用于未经治疗的ALK阳性NSCLC患者。

相比化疗，塞瑞替尼将无进展生存期（PFS）改善了55%（风险比HR为0.55）。ASCEND-4中，塞瑞替尼组中位无进展生存期PFS为16.6个月，化疗组仅为8.1个月。塞瑞替尼组和化疗组的客观缓解率ORR分别为73％和27％。中位反应持续时间分别为23.9个月和11.1个月。总体生存数据尚未达到。

不良反应：

塞瑞替尼最常见的副作用是胃肠道相关症状，包括腹泻 (85%)、恶心 (69%) 和呕吐 (66%)。然而，塞瑞替尼的毒性特征相当显着，塞瑞替尼的剂量减少或中断率为 80%，而化疗为 45%. 后来的一项试验得出结论，与食物一起服用 450 毫克的塞瑞替尼与空腹服用 750 毫克的塞瑞替尼具有相似的活性，并降低了胃肠道毒性 。

脑转移：

在具有可测量的中枢神经系统（CNS）病变的患者中，塞瑞替尼组的颅内反应率（OIRR）为57％，化疗组22％。中枢神经系统响应持续时间为16.6个月，化疗组不能测量。塞瑞替尼被证明具有 CNS 活性，在具有可测量基线脑转移的患者中 CNS 反应率为 72.7%（95% CI，49.8–89.3%）。

3.阿来替尼

ALEX研究是一项在全球开展的头对头比较阿来替尼与克唑替尼的随机Ⅲ期临床研究。

研究显示，研究者评估的中位PFS阿来替尼组达到34.8个月，克唑替尼组中位PFS为仅有10.9个月（HR=0.43，P<0.001）。亚组分层数据显示，亚裔人群 vs 非亚裔，HR分别为0.46 vs 0.49，也就是说对于亚洲人群，阿来替尼相对克唑替尼降低了54%的进展或死亡风险；而对于非亚裔的患者，阿来替尼相对克唑替尼降低了51%的进展或死亡风险。提示阿来替尼对于亚裔人群和非亚裔人群疗效相当。

ALESIA研究是第一个随机Ⅲ期研究，仅招募亚裔人群，对比阿来替尼（600mg，bid）和克唑替尼用于ALK阳性的NSCLC患者。ALESIA研究与全球Ⅲ期ALEX研究一致，旨在评估阿来替尼对比克唑替尼的PFS获益。阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为16.2个月(IQR 13.7~17.6个月)和15.0个月(IQR 12.5~17.3个月)。阿来替尼组显著优于克唑替尼组，中位PFS分别为NR 和11.1个月（HR=0.22, 95% CI 0.13~0.38; P＜0.0001）,也就是说相对于克唑替尼，阿来替尼降低了78%的进展或死亡风险。

不良反应：

阿来替尼组出现的 3 至 5 级毒性较少，阿来替尼组为 41%，克唑替尼组为 50%。两组之间的任何级别不良事件相似，两组中 97% 的患者甚至出现任何不良事件。

脑转移：

ALEX研究中，相比克唑替尼，阿来替尼一线治疗ALK阳性脑转移患者的疗效明显更好，ORR为81% vs 50%，CR（完全缓解）率为38% vs 5%，中位DOR（缓解持续时间）为17.3 vs 5.5个月。阿来替尼组的1年脑转发生率也更低（4.6% vs 31.5%）。

4、布格替尼

ALTA-1L研究是一项随机、开放标签、III期多中心临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者。布格替尼组和克唑替尼组分别入组137例和138例患者接受布格替尼(90mg，前7天导入期后，爬坡至180mg，每日一次)或克唑替尼(250mg，口服，每日两次)治疗，主要终点为独立评审委员会评估的PFS。

布格替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为40.4个月和15.2个月，两组中位PFS分别为24.0个月和11.1个月，HR=0.48，即相较于克唑替尼，布格替尼降低了52%的疾病进展或死亡风险。

不良反应：

布加替尼组和克唑替尼组的不良事件相似，97% 的布加替尼患者和 100% 的克唑替尼患者经历任何级别的不良事件。布加替尼组最常见的副作用包括腹泻 (49%)、肌酸激酶水平升高 (39%) 和恶心 (26%)。

脑转移：

在ALTA-1L研究中，布加替尼治疗可测量脑转移病灶的ORR为78%，中位PFS未达到，疗效明显优于克唑替尼。

5.恩莎替尼

eXalt3研究是一项开放标签、随机、对照、多中心的3期临床研究。纳入了21个国家的120个中心的290例患者。纳入了晚期、未经ALK-TKI治疗的、ALK阳性的NSCLC患者。其中143例服用恩沙替尼（每天1次，每次225mg），147例服用克唑替尼（每天2次，每次250mg）。主要研究终点为由盲法独立评审委员会评估的 ITT人群的PFS。

两组的中位随访时间分别为23.8个月(0-44个月)和20.2个月(0-38个月)。恩沙替尼组的中位PFS显著优于克唑替尼组（25.8个月vs. 12.7个月,HR 0.51， P＜0.001），即相较于克唑替尼，一线使用恩莎替尼降低了49%的进展或死亡风险。

不良反应：

报告的恩沙替尼最常见的治疗相关毒性包括 56% 的皮疹、36% 的恶心、28% 的瘙痒症、26% 的呕吐和 22% 的患者疲劳。

脑转移：

颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%，此外从首次颅内进展率来看，恩沙替尼也要优于克唑替尼（4% vs. 24%/1年）；安全性方面，二者相当。

6. 劳拉替尼

它的上市是基于CROWN研究,296例初治ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1随机接受劳拉替尼100mg QD治疗或克唑替尼250mg BID治疗。按是否存在CNS转移和种族（亚裔 vs 非亚裔）进行分层。主要终点为盲态独立审评中心（BICR）评估的PFS。

中位随访36.7个月，意向治疗（ITT）人群经BICR评估，劳拉替尼组的PFS显著优于克唑替尼组,两组的中位PFS：尚未达到 vs 9.3个月（HR=0.27),即相较于克唑替尼，劳拉替尼降低了73%的进展或死亡风险。

不良反应：

最常见的不良事件是高胆固醇血症 (66%)、高甘油三酯血症 (45%) 和水肿 (41%)。1% 高胆固醇血症、3% 高甘油三酯血症和<1% 脂肪酶升高、急性呼吸衰竭和血钾升高的 4 级毒性很少见

脑转移：

劳拉替尼治疗脑转移的颅内ORR高达60%，中位DOR（缓解持续时间）为19.5个月，为ALK患者带来强力且持久入脑的药物。

参考文献：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7815371/

： ， 。   视频 小程序 赞 ，轻点两下取消赞 在看 ，轻点两下取消在看