LANCET：PCSK单克隆抗体降低家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇试验
2012-12-04 张永燊 译 LANCET
背景 1期试验结果显示，抑制蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型丝氨酸蛋白酶（PCSK9）可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平大幅降低。本研究评价了在他汀类药物的基础上加用PCSK9单克隆抗体REGN727，其不同剂量和给药间隔进一步降低杂合型家族性高胆固醇血症患者LDL-C的有效性和安全性。 方法 这项多中心、随机、安慰剂对照2期试验在美国和加拿大
背景 1期试验结果显示，抑制蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型丝氨酸蛋白酶（PCSK9）可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平大幅降低。本研究评价了在他汀类药物的基础上加用PCSK9单克隆抗体REGN727，其不同剂量和给药间隔进一步降低杂合型家族性高胆固醇血症患者LDL-C的有效性和安全性。
方法 这项多中心、随机、安慰剂对照2期试验在美国和加拿大的16个血脂门诊实施。2011年1月18日至2011年11月7日，纳入饮食和他汀类药物剂量稳定且在联合或不联合依折麦布治疗的情况下LDL-C浓度≥2.6 mmol/L的杂合型家族性高胆固醇血症成年患者。患者随机接受REGN727 150 mg/4周、200 mg/4周或300 mg/4周，或150 mg/2周，或安慰剂/2周（比例为1：1：1：1：1）。根据基线时同时使用依折麦布的情况对随机分组进行分层。研究者、研究工作人员和患者均不知晓治疗分组情况。对于4周给药组，采用安慰剂与REGN727交替给药的方法维持设盲。主要终点为12周时LDL-C浓度较基线的平均降低百分率，采用治疗组协方差分析（ANCOVA）模型对改良的意向性分析人群主要终点进行分析。
结果 共77例患者参与随机分配（每组15~16例患者），所有患者都进入分析。结果显示，150 mg/4周组基线至12周时的LDL-C平均降低程度最小二乘（LS）为28.9%（SE 5.08）（P=0.0113），200 mg/4周组为31.54%（4.91）（P=0.0035），300 mg/4周组为42.53%（5.09）（P＜0.0001），150 mg/2周组为67.90%（4.85）（P＜0.0001），而安慰剂组为10.65%（5.04）。安慰剂组报告1例严重不良事件，而REGN727组未报告严重不良事件。无肝脏转氨酶或肌酸激酶水平增加超过正常值上限3倍的报告。最常见的不良事件为注射部位反应，300 mg REGN727组1例患者因该反应终止治疗。
结论 对于大剂量他汀类药物联合或不联合依折麦布治疗的情况下LDL-C水平升高的杂合型家族性高胆固醇血症患者，REGN727耐受性良好，并且可进一步大幅降低LDL-C水平。REGN727有可能使该病症患者获得最佳的LDL-C控制。
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