优化血管升压药在心脏骤停中的应用

生存链强调早期识别心脏骤停和呼救、早期心肺复苏和早期除颤的有效性。然而，尽管采取了这些干预措施，大多数患者仍处于心脏骤停状态。药物治疗，特别是血管加压药的使用，从一开始就被纳入复苏程序。这篇叙述性综述描述了血管加压药的当前证据基础，并报告说肾上腺素 (1mg) 在实现自主循环恢复方面非常有效，但对长期结果（存活至 30 天，人数需要治疗 111) 对生存有不确定的影响，具有良好的神经学结果。评估加压素的随机试验，作为肾上腺素的替代或补充，和高剂量肾上腺素未能找到改善长期结果的证据。需要未来的试验来评估类固醇和加压素之间的相互作用。其他血管加压药（如去甲肾上腺素、苯麻黄碱）的证据不足以支持或反驳它们的使用。使用静脉内氯化钙作为院外心脏骤停的常规干预措施与获益无关，并可能造成伤害。外周静脉通路与骨内通路之间血管通路的最佳通路目前是两项大型随机试验的主题。不推荐心内、支气管内和肌内途径。中心静脉给药应仅限于现有中心静脉导管在原位和开放的患者。

背景

心脏骤停的特征是心输出量的突然和灾难性损失。在院前和住院环境中，该病症每年影响全世界数十万人。除非及时开始复苏并迅速恢复自主循环 (ROSC)，否则很少有患者能存活下来并实现有意义的恢复。虽然生存链的早期部分（早期识别和求助、早期心肺复苏 (CPR) 和早期除颤）在改善心脏骤停的结果方面最有效，但许多患者仍然难以接受这些干预措施。自现代 CPR 开始以来，血管加压药一直用于初始复苏未能实现 ROSC 的患者。Safar 等人制定的早期临床指南。在 1960 年代建议在医生急救药袋中加入血管加压药，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、间羟胺和钙。这篇叙述性综述对心脏骤停期间使用血管加压药的最新证据进行最新总结。读者可以参考欧洲复苏委员会和欧洲社会重症医学指南，了解有关在ROSC后使用这些指南的详细摘要和建议。

肾上腺素

近 150 年来，人们已经认识到肾上腺素的强效血管加压作用。通过位于血管平滑肌细胞上的α受体起作用，肾上腺素引起血管收缩，增加主动脉舒张压和冠状动脉灌注压，从而增加ROSC的机会。虽然来自动物和观察性研究的一致且令人信服的证据支持对 ROSC 的有效影响，但肾上腺素对以患者为中心的结果（例如 30 天存活率、良好的神经系统结果和与健康相关的生活质量）的影响的确定性较低。肾上腺素对长期结果的潜在不利影响归因于 ROSC 后心脏不稳定性增加、免疫调节变化和脑微血管血流减少。

标准剂量肾上腺素（1 毫克）

雅各布等人。在西澳大利亚领导了第一个比较肾上腺素和安慰剂在院外心脏骤停中的随机试验（用于心脏骤停的院前肾上腺素（PACA 试验））。该试验原定招募 5000 名参与者，但在 601 名参与者被随机分配后停止招募，因为在澳大利亚和新西兰开展该试验的计划未获成功。由于无法获得有关治疗分配的信息，随机化后约有 10% (67) 名参与者被排除在外。试验发现，与安慰剂相比，肾上腺素的使用显著提高了院前 ROSC 率（8.4% 对 23.5%，比值比 (OR) 3.4（95% 置信区间 (CI) 2.0–6.5）和入院率 (13%对比 25.4%，OR 2.3（95% CI 1.4-3.6）。然而，这些早期益处并没有转化为长期生存率的提高或具有良好神经学结果的生存率。虽然没有直接比较肾上腺素与安慰剂，但挪威的一项研究将 916 名院外心脏骤停的成年人随机分为药物使用策略和不使用药物策略。吸毒组的大多数参与者 (79%) 接受了肾上腺素，而未吸毒组的少数参与者 (9%) 接受了肾上腺素。研究结果的模式与 PACA 试验相似，因为药物使用（25% 对 40%，P  < 0.01）和入院（29% 对 43%，P < 0.01) 但在出院存活率或良好的神经学结果方面没有差异。一项使用这些试验数据比较实际接受肾上腺素和未接受肾上腺素的参与者的观察性研究发现，肾上腺素与 ROSC 改善相关，但会降低出院存活率和更差的神经系统结果。本研究旨在强调观察性研究的局限性和复苏时间的影响，下文将对此进行更详细的讨论。肾上腺素在心脏骤停中测量药物管理有效性的作用的院前评估 2 (PARAMEDIC2)试验是迄今为止进行的最大规模的心脏骤停药物试验。该研究在英国的 5 个国家卫生服务救护车服务中心进行。该试验在 2014 年 12 月至 2017 年 10 月期间招募8014 名参与者。该研究显示 ROSC 和入院存活率的结果相似（见图 1 ）) 至于那些在 PACA 和挪威研究中看到的。PARAMEDIC2 研究首次表明，肾上腺素可改善长期生存，但这并未转化为具有良好神经学结果的生存改善。图1中显示的需要治疗的人数 (NNT) 摘要突出 显示了肾上腺素对改善早期结果的显著影响 (NNT 4–6)，但对长期结果的影响要小得多 (NNT > 100)。该试验得到了在试验（6 个月）内评估并外推到生命周期的成本效益分析的支持。肾上腺素组的平均成本明显更高，平均质量调整生命年仅略高。每个质量调整生命年的增量成本效益比为 1,946,953 欧元（试验期间）和 93,231 欧元（生命周期），超出了英国国家健康与医疗卓越研究所通常认为的成本效益阈值。该研究发现，肾上腺素组的更多参与者能够捐献他们的器官用于移植。在肾上腺素组中，40 名捐赠者捐赠了 115 个器官，而安慰剂组中有 24 名捐赠者捐赠了 74 个器官。当决策分析模型同时考虑对幸存者一生的直接经济影响和对器官接受者的间接经济影响时，平均增量成本效益比为每质量调整生命年 18,499 欧元，该值可能被视为成本-在英国环境中有效。

可电击与不可电击节律

PACA 和 PARAMEDIC2 试验的荟萃分析根据初始节律是可电击还是不可电击来探讨肾上腺素的有效性。与可电击心律 2.30 (95% CI 1.88 -2.82) 相比，不可电击心律患者对 ROSC 和出院存活率的影响更为明显 (ROSC 不可电击 OR 6.14 (95% CI 5.28–7.15)；存活率放电非电击 OR 2.57 (95% CI 1.36–4.83) 与电击 OR 1.26 (95% CI 0.93–1.71) 相比。一项观察性研究从美国 Get with the Guidelines Resuscitation Registry 收集的数据中提取，探索了 34,820 名因最初可电击节律而在院内心脏骤停的患者的生存结果。该研究发现，与国际指南相反，9,630 (27.7%) 名患者在除颤前使用了肾上腺素。除颤前用肾上腺素治疗与延迟除颤密切相关（3 分钟对 0 分钟）。使用跨 9,011 对配对的时间依赖性倾向评分匹配，该研究发现除颤前使用肾上腺素与较低的生存机会相关（25.2% 对 29.9%；调整后的 OR 0.81（95% CI 0.74 至 0.88）和良好的神经系统生存率（18.6% 对 21.4%；调整后的 OR 0.85（95% CI 0.76–0.92））。

给药时机

心脏骤停是时间最紧迫的医疗紧急情况之一。生存链通过链中的每个环节强调早期治疗的重要性。正如有证据表明将识别心脏骤停、启动急救服务、开始心肺复苏和除颤的时间减至最短的重要性一样，也有证据强调早期给药的重要性，特别是对于那些最初不可电击的患者节奏。在一项使用 Get with the Guidelines Resuscitation Registry 的数据进行的观察性队列研究中，Donnino 等人探索了肾上腺素给药时间对 25,095 名院内心脏骤停患者和初始不可电击节律的影响。 该研究报告与肾上腺素给药延迟相关的主要生存结局逐步下降。与 1-3 分钟的参考组相比，在 4-6 分钟给药时存活至出院的调整比值比为 0.91（95% CI 0.82-1.00）；7-9 分钟时为 0.74（95% CI 0.63-0.88），超过 9 分钟时为 0.63（0.52-0.76）。对于 ROSC、存活至 24 小时和具有良好神经学结果的存活，观察到类似的发现模式。这些发现在一系列敏感性分析中是一致的，这些分析试图调整由延迟启动复苏引起的混淆。由于混杂的风险，需要谨慎解释观察性研究的结果。一个特殊的问题是复苏时间偏差，即在心脏骤停后期进行干预（例如药物、气管插管）似乎与较差的结果相关。这种关联不是因果关系，而是由于心脏骤停持续时间本身与更差的结果相关这一事实引起的。PARAMEDIC2 研究人员的事后分析提供了对治疗时间的独特见解，因为它能够比较肾上腺素组和安慰剂组之间的给药时间。如图2所示 ，相对于安慰剂，肾上腺素对 ROSC 结果的有效性随时间保持相对恒定。相比之下，肾上腺素和安慰剂之间的治疗效果差异会随着时间的推移而减小，以至于大约 20 分钟时曲线会聚。这些发现可能反映了心脏相对于大脑对局部缺血的恢复能力更强。它也可以至少部分地解释肾上腺素对 ROSC 的巨大影响、对长期生存的影响很小以及对有利的神经学结果的不确定影响之间的明显矛盾。给药时间对自主循环恢复和良好神经学结果的影响。图基于 Perkins 等人提供的数据。在 Paramedic 2 随机对照试验中时间对肾上腺素给药的影响。重

高剂量肾上腺素（5-10 毫克）

Cochrane 系统评价和荟萃分析对心脏骤停的血管加压药进行比较标准剂量 (1 mg) 与高剂量 (5-10 mg) 肾上腺素的 13 项随机试验（10 项成人，3 项儿童）。许多研究是在 20 多年前进行的。总体而言，由于偏倚、不一致和不精确的高风险，证据的确定性被评为低或非常低。对 13 项研究（7014 名参与者）的荟萃分析显示 ROSC 率略有增加（风险比 (RR) 1.15 (95% CI 1.02–1.29)）。然而，出院生存率（RR 1.10（95% CI 0.75-1.62）；10 项研究，6274 名参与者）或良好的神经学结果（RR 0.91（95% CI 0.65-1.26）；4 项研究，5803 名参与者）没有差异.

给药途径

多年来已经使用了多种给药途径。这些包括心脏内、中央静脉内 (IV)、支气管内、外周静脉内和骨内通路 (IO)。由于存在受伤/错位（心内）或可变/不确定吸收（支气管内）的风险，目前的指南不建议心内或支气管内给药。如果中心静脉通路已经到位，那么它应该是给药的首选途径，因为注射的药物到达中心循环的转运时间很短。在 CPR 期间尝试中心静脉插管导致错位和损坏邻近结构的风险可能超过收益。心脏骤停时肌内注射肾上腺素有助于尽早给药，但其吸收的持续不确定性阻碍了其在研究环境之外的常规使用。近年来，IO 药物管理的使用一直在增长。在 PARAMEDIC2中，三分之一的参与者通过 IO 途径接受药物治疗，而在 COCA（用于院外心脏骤停的钙）试验中，这一比例高达三分之二。IO 途径的潜在优势是获得 IO 而不是 IV 访问更容易和更快。缺点包括错位和药物吸收可变，尽管 COCA 试验中对幸存者的事后分析显示，通过 IO 和 IV 途径给予氯化钙的患者入院时的离子钙水平相似。比较 IO 和 IV 药物给药的观察性研究通常受到因复苏时间偏倚引起的混杂风险的限制，因为 IO 常被用作初次尝试 IV 通路失败后的抢救治疗。PARAMEDIC2 研究能够对 IO 途径的潜在疗效提供独特的见解，因为它包括通过静脉内和 IO 途径接受安慰剂的匹配患者。 该研究报告称，ROSC 的调整后优势比在 IV（调整后 OR 4.07（95% CI 3.42-4.85））和 IO 组（调整后 OR 3.98（95% CI 2.86-5.53），交互作用的 p 值 0.90 ). IO 和 IV 组之间的长期生存率和良好的神经学结果的生存率没有统计学差异。丹麦 (NCT05205031)和英国 (ISCRTN 14223494) 正在进行的试验正在测试 IO 优先策略在院外心脏骤停中的潜在益处。

较低剂量的肾上腺素或持续输注

使用较低剂量的肾上腺素或连续输注肾上腺素可以降低心律失常和肾上腺素其他不良反应的风险。然而，这种方法尚未在随机对照试验中进行测试。EpiDOSE 研究 (NCT03826524) 正在探索因最初可电击节律而导致院外心脏骤停的患者肾上腺素的累积剂量较低，并对问题提供一些见解。

基于生理反应而不是固定剂量给药

Paradis 及其同事在 30 多年前率先报告冠状动脉灌注压作为实现 ROSC 的关键要求的重要性。冠状动脉灌注压的计算方法是测量 100 名因出院或急诊室心脏骤停而接受治疗的患者的主动脉压并减去右心房压。该研究确定冠状动脉灌注压 > 15 mm Hg 是实现 ROSC 的先决条件。随后的研究强调了冠状动脉灌注压作为 ROSC 决定因素的局限性，因为它不一定反映冠状动脉血流量，并且随着主动脉舒张压随时间下降，结果可能因复苏时间偏差而混淆。然而，该研究为测试药物策略提供基础，这些策略侧重于对其给药的生理反应。窒息相关心室颤动 (VF) 的仔猪模型检验了以下假设：与标准高级生命支持相比，将压缩深度滴定至 90 mmHg 的收缩压和血管加压药给药以维持冠状动脉灌注压 ≥ 20 mmHg 可提高生存率。血液动力学心肺复苏组的存活率高于标准医疗（100% 对 60%，P  = 0.03）。该研究作为一项大型多中心随机试验的基础，该试验旨在评估这种新策略，结合性能汇报，用于小儿心脏骤停。改善儿科心脏骤停的结果——ICU 复苏项目是一项平行、混合阶梯楔形、整群随机试验，涉及来自北美 10 家医院的 18 个儿科重症病房 (ICU) 。该干预包括一个 ICU 复苏质量改进包，包括 (1) 在医疗点对人体模型进行 CPR 培训和 (2) 以生理结果为重点的心脏骤停事件的结构化汇报。该试验分析1074 例儿童心脏骤停事件。与对照组相比，干预组中有更多患者达到足够的心脏骤停舒张压（调整后的 OR 2.18（95% CI 1.04-4.»54）），但这并未转化为住院生存这一主要结局的改善出院时神经系统结果良好（53.8% 对 52.4%，调整后 OR 1.08（95% CI 0.76–1.53）。ROSC 或出院存活率组间也无显著差异（58.0% 对 56.8%，调整后 OR 1.03） 95% 置信区间 0.73–1.47）。作者推测，干预不成功的原因可能与研究因对照组存活率高于预期而导致的研究效力不足有关。还表明，对照组中已经优化的治疗可能会产生天花板效应，其他因素（例如潜在疾病）可能会影响患者的整体结果。

加压素

加压素是一种天然存在的激素，大剂量给药是一种有效的血管收缩剂，通过位于平滑肌细胞上的 V1a 受体发挥作用，增加全身血管阻力。2000 年至 2015 年的复苏指南中推荐使用。Cochrane 对心脏骤停中血管加压药的审查检查了使用血管加压素作为肾上腺素的替代品和肾上腺素的补充。

加压素作为肾上腺素的替代品

该审查确定六项随机对照试验，这些试验将加压素与标准剂量肾上腺素进行了比较。加压素提高了入院生存率（RR 1.27（95% CI 1.04-1.54）；3 项研究，1954 名受试者），但对 ROSC 没有影响（RR 1.10（95% CI 0.90-1.33）；6 项研究，2531 名受试者），出院生存率（RR 1.25（95% CI 0.84-1.85）；6 项研究，2511 名参与者）或良好的神经学结果（RR 0.82（95% CI 0.54-1.25）；4 项研究，2406 名参与者）。入院存活率的证据质量被评为低，自发恢复的证据质量非常低，这可以部分解释尽管结果发生在相似的时间点，但观察到的效果存在差异。没有一致的证据表明这两种药物的优越性可能是由于它们与血管收缩剂的药理作用大致相似。

加压素加肾上腺素

三项随机对照试验比较了加压素和肾上腺素与单独使用肾上腺素治疗院外心脏骤停的效果。加压素和肾上腺素的组合并没有改善任何短期或长期结果（例如出院生存率 RR 0.76（95% CI 0.47–1.22）；三项试验，3242 名参与者）。

加压素和皮质类固醇

分别于 2009 年、2013 年（希腊）和 2021 年（丹麦）发表的三项院内心脏骤停随机对照试验探讨了加压素和皮质类固醇的潜在协同作用。试验干预包括在接受至少一剂肾上腺素的成人院内心脏骤停患者中使用 40 mg 甲基强的松龙和 20 IU 加压素（最多五剂）（总样本量 869）。在所有研究中，纳入患者的特征和复苏后类固醇方案存在异质性。个体参与者数据的贝叶斯荟萃分析，使用非信息性先验作为主要分析，报告 ROSC 的后验比值比为 2.13（95% 可信区间 1.51-2.82），而对长期结果的影响不确定（生存出院 OR 1.39（95% 可信区间 0.81–2.00）；良好的神经学结果 1.65（95% 可信区间 0.91–2.45）。在具有强烈乐观先验的分析中，所有结果都因干预而得到改善，而在具有强烈悲观先验的分析中，只有 ROSC 通过干预得到改善。观察到对出院生存有益影响的概率（即比值比 > 1.0）范围从强烈悲观之前的 24% 到强烈乐观之前的 99%。治疗效果在 6 个预定义的亚组（年龄、研究药物的时间、见证、初始节律、病因和位置）中是一致的。该评价作者强调需要更大规模试验来确定对长期结果影响。

钙

钙既是正性肌力药又是血管加压药。直到最近，尽管缺乏证据，它在某些系统中相对频繁地用于治疗心脏骤停患者。丹麦钙院外心脏骤停 (COCA) 随机对照试验在 391 名院外心脏骤停的成人中检查了在标准高级生命支持干预措施（包括肾上腺素）中添加钙（最多两次剂量的 5 mmol 氯化钙）。在一项中期分析表明干预组存在危害后，该试验提前终止。最终分析发现ROSC 率（19% 对 27%，RR 0.72（95% CI 0.49–1.03）、30 天生存率（5% 对 9%，RR 0.57（95% CI 0.27–1.18）没有差异) 或有利的神经学结果 (4% 对 8%，RR 0.48 (95% CI 0.20–1.12)。所有结果的治疗效果点估计都是在伤害的方向上。这些数据引起了人们对常规使用钙作为心脏骤停治疗方法的关注。在与高钾血症相关的心脏骤停等情况下是否仍有作用需要进一步研究。

去甲肾上腺素和苯麻黄碱

国际复苏联络委员会对心脏骤停中血管加压药的系统评价和荟萃分析仅确定了两项去甲肾上腺素随机试验和一项比较肾上腺素与去氧肾上腺素的试验 。试验是在 30 多年前进行的，招募的患者人数相对较少（去甲肾上腺素试验为 580 人，去氧肾上腺素试验为 65人）。各组之间的结果相似。鉴于缺乏数据，未就这些药物提出治疗建议。

结论

早期识别心脏骤停并呼救，早期心肺复苏和早期除颤仍然是心脏骤停最有效的干预措施。如果使用这些干预措施进行的初始复苏努力不成功，则使用血管加压药可能对生存产生微小但重要的影响。肾上腺素虽然在重新启动心脏方面非常有效，但对长期结果（生存和有利结果）的影响较小。为最大限度地发挥肾上腺素的益处，应尽快对非电击心律患者给予肾上腺素。