浙一苏新辉/陈江华/刘念团队Nano Letters：聚乙二醇化纳米修饰实现藤黄酸的高效肾脏递送和急性肾损伤修复

急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床急症，以肾功能迅速下降为临床特点，可导致急性肾衰竭，甚至引起其他器官衰竭。AKI在全球每年有超过1300万的新发病例并造成170万患者死亡。

目前，除了支持治疗外，AKI 的治疗方法有限。尽管AKI的发病机制尚未完全阐明，但氧化应激和炎症被认为是AKI发生和进展的主要因素。N-乙酰半胱氨酸是一种小分子抗氧化剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗造影剂引起的AKI，但其副作用和生物利用度差阻碍了其临床应用。因此，开发AKI治疗的新药迫在眉睫.

中草药中含有多种活性成分，是新药发现的宝库。过去三十年新开发的药物中约有三分之一是基于天然来源的。近年来，一些草药中的活性成分表现出抗氧化或抗炎活性，对 AKI 治疗有益。然而其结构不稳定和毒性限制了其进一步临床转化。藤黄酸是藤黄科植物藤黄分泌出的干燥树脂，是一种具有聚异戊二烯化的呫吨酮结构的天然化合物，具有化学稳定性、抗氧化、抗炎和生物安全性，且已在临床二期研究中得到验证。尽管藤黄酸在AKI中具有治疗潜力，但其强脂溶性(0.013 mg/mL) 限制了其有效的肾脏递送。目前基于纳米技术开发的修饰策略（比如脂质体、胶束、白蛋白等）被用来改善藤黄酸在体内的应用，但这些纳米颗粒尺寸较大（>10 nm），容易因kupffer细胞的吞噬作用而在肝脏滞留，从而限制了藤黄酸在受损肾脏中的药理功效。

近期，浙江大学医学院附属第一医院苏新辉教授/陈江华教授/刘念研究员通过对藤黄酸进行聚乙二醇化修饰，构建具有肾脏靶向的藤黄酸纳米颗粒，实现对AKI高效的肾脏修复作用。相关工作以“PEGylated Gambogic Acid Nanoparticles Enable Efficient Renal-Targeted Treatment of Acute Kidney Injury”为题发表在Nano Letters。

首先，研究人员通过在藤黄酸（GA）的羧基位置进行与NH₂−PEG5000-NOTA的酯化反应得到GA-PEG，进而该分子可以自发聚集成直径约4.5 nm左右的纳米颗粒（图 1）。由于PEG的引入，使得GA具有很好的水溶性，并且形成的纳米颗粒的直径小于肾小球滤过屏障的孔径，能够自由通过肾小球接触肾脏细胞。

图1 GA-NPs的物理化学性质

随后，研究人员在体外验证了GA-NPs的抗氧化效果，结果表明，在加入GA-NPs后，细胞能够很好的对抗过氧化氢造成的氧化应激压力，降低了细胞内ROS水平，减轻了线粒体损伤以及随后发生的细胞凋亡（图2）。

图2 GA-NPs在体外发挥抗氧化效果

为了进一步验证GA-NPs在体内的分布以及治疗效果，研究人员首先将GA-NPs进行¹⁸F标记，在尾静脉注射后进行PET成像观察GA-NPs在正常小鼠以及两种AKI模型（顺铂诱导以及横纹肌溶解诱导）小鼠体内的代谢过程。发现GA-NPs在正常小鼠中能够很快经过肾脏排出体外，而在AKI组小鼠中表现出明显的肾脏富集，这有助于GA-NPs在肾脏发挥治疗作用，AKI组小鼠的肾功能（肌酐、尿素氮指标）都得到极大改善，这是由于GA-NPs能够减少肾脏内炎性细胞的浸润，减轻小管细胞的损伤与凋亡，并降低细胞内氧化应激的水平（图3）。

图3 GA-NPs在AKI发生时发挥对肾脏的保护作用

综上所述，该文章通过聚乙二醇化修饰实现藤黄酸的肾脏递送和AKI修复。这种策略可以适用于大多中药提取物的纳米化修饰，为AKI治疗药物的开发提供了一种有效的探索策略。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.3c01235