A&R：赖氨酸特异性脱甲基酶1在通过缺氧诱导因子1α和E2F1代谢整合破骨细胞分化和炎性骨吸收中的作用
2022-06-11 MedSci原创 MedSci原创
蛋白质赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1)在需要能量的炎症环境中代谢调节破骨细胞生成。这些发现为治疗炎症性关节炎（包括RA患者）中的破骨细胞提供了潜在的新治疗策略。
目的：缺氧发生在肿瘤、感染和炎症部位，例如类风湿关节炎(RA)患者的受影响关节。它通过增强破骨细胞生成来减轻炎症反应并增加炎症性关节炎的骨吸收。缺氧反应与破骨细胞生成和炎症性骨吸收相关的机制尚不清楚。本研究旨在评估蛋白质赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1)是否在炎症性关节炎状态下代谢整合炎症性破骨细胞生成和骨吸收。
方法：LSD1特异性抑制剂和具有小干扰RNA的基因沉默用于抑制来自CD14阳性单核细胞的人破骨细胞前体细胞中LSD1的表达，随后通过RNA测序分析进行评估。在关节炎、炎症性骨溶解或骨质疏松症的实验小鼠模型中，分析了加速骨丢失和炎症性骨溶解的特征。此外，在来自RA患者的血液样本中，分析了顺式作用表达数量性状基因座(cis-eQTL)与缺氧诱导因子1α(HIF-1α)表达的关联，以及HIF-1α等位基因变异和骨侵蚀程度的关联。
结果：在人破骨前体细胞中，RANKL以雷帕霉素依赖性方式诱导LSD1的表达。LSD1在RA患者滑膜中的表达高于骨关节炎患者滑膜中的表达。抑制人前体破骨细胞中LSD1的表达抑制了破骨细胞分化。转录组分析结果确定了几种 LSD1介导的缺氧和细胞周期途径是参与人类破骨细胞生成的关键遗传途径。此外，发现在常氧环境中被蛋白酶体迅速降解的 HIF-1α蛋白在RANKL刺激的破骨前体细胞中表达。RANKL对LSD1的诱导稳定了HIF-1α蛋白的表达，从而促进了糖酵解，同时上调了转录因子E2F1。对cis-eQTL的分析表明，较高的HIF-1α表达与RA患者的骨侵蚀增加有关。在加速骨质疏松模型以及关节炎和炎症性骨溶解模型中，抑制LSD1降低了小鼠的病理性骨吸收。
结论：LSD1在需要能量的炎症环境中代谢调节破骨细胞生成。这些发现为治疗炎症性关节炎（包括RA患者）中的破骨细胞提供了潜在的新治疗策略。
出处：Doi, K., Murata, K., Ito, S., et al. (2022), Role of Lysine-Specific Demethylase 1 in Metabolically Integrating Osteoclast Differentiation and Inflammatory Bone Resorption Through Hypoxia-Inducible Factor 1α and E2F1. Arthritis Rheumatol, 74: 948-960. https://doi.org/10.1002/art.42074
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